Wnt信号通路与骨质疏松治疗的相关研究进展
王国柱1 肖 斌1 董 博2 姚 洁2 陈志辉1 钱 冰1 张礼平1
【摘 要】[摘要]成人骨骼是一种经过不断重塑的多功能器官。骨骼的内稳态需要破骨细胞骨吸收和成骨细胞骨形成之间的平衡；如果这种平衡失调将导致骨质疏松症、硬化性骨病等各种骨骼疾病的发生。为了找到有效和安全的治疗方法来调节骨形成，必须阐明骨细胞分化和活动的分子机制。人类和小鼠的基因研究已经确立了Wnt信号作为刺激成骨细胞分化和活性的关键机制。本文就Wnt信号通路与骨形成相关机制以及治疗骨质疏松方法的相关研究进行综述。 【期刊名称】中国医药导报 【年(卷),期】2018(015)011 【总页数】4
【关键词】[关键词]骨细胞；Wnt信号；骨质疏松；综述
骨细胞主要存在于骨矿化基质中提供骨支撑。成人骨骼一直处于重塑的状态，这对于维持正常的骨骼结构和功能非常重要。成骨细胞和破骨细胞是参与骨重塑过程的两个主要细胞[1]。健康成人骨重塑过程中需要依靠体内的骨吸收和骨形成过程的动态平衡。在人类生活中，随着年龄的不断增长以及相关骨代谢异常情况下，骨重塑的动态平衡遭到破坏：若骨吸收超过骨形成将导致骨量的丢失，严重患者会出现骨质疏松；反之，将出现骨量的增加的相关疾病。因成骨细胞是骨形成的最主要的细胞类型，因此阐明成骨细胞分化和活性的调节机制不仅可以了解骨的生理机能，而且可设计出有效的治疗骨疾病的方法。目前关于骨机制的研究主要集中在内分泌、旁分泌以及转录调节方面[2]。这些研究没有涉及到关键的生长因子：Wnt蛋白和骨重建过程关系密切，可通过多层面调
节相关蛋白表达来影响骨的形成和吸收[3]。对骨质疏松发病机制的深入研究及治疗方案探索有一定的指导意义。
1 Wnt信号通路的概述
Wnt信号通路在骨骼的维持和修复过程中起到关键作用。Wnt蛋白在小鼠和人类功能相似，均为参与胚胎、器官和形态发生过程的分泌型糖蛋白家族，是成骨细胞分化和活性的关键调控因子，通过自分泌或者旁分泌发挥作用[3]。至少存在19个与人类密切相关的Wnt基因家族成员，含有约350个氨基酸残基[4]。Wnt信号由卷曲蛋白（Frizzled）家族和低密度脂蛋白（LRP）家族的一种受体组成的跨膜蛋白结合受体所转导[5]。Wnt与Frizzled受体及共同受体的结合后可激活细胞内GTP酶、钙调蛋白依赖性激酶2（CaMK2）、c-jun氨基末端激酶（JNK）、蛋白激酶 A（PKA）和 AKT 等[6]多个不同的细胞内的信号级联反应。
2 Wnt/β-catenin 信号通路
依据Wnt蛋白转导信号的方式将Wnt信号通路划分为经典的β-catenin-依赖性通路和非经典的βcatenin-独立通路。
经典的Wnt通路可使β-catenin处于稳定，并通过转位使β-catenin进入细胞核。β-catenin由Catnnb1编码，是一种重要的转录联合激活剂，负责调控基因转录，以响应Wnt信号的传导。在经典Wnt信号通路中，β-catenin是通路中最为关键和核心的信号转导因子，广泛的分布于细胞质和细胞膜[7]。正常情况下，在未接触配体的细胞中，β-catenin的细胞质水平与β-catenin破坏复合体的相互作用保持在低水平。Wnt配体激活的通路由许多因素决定，包括特定的配体受体相互作用，不同的受体/共受体作用，或存在的细胞内蛋白等共
同调节β-catenin活性[8]。Wnt蛋白通过与Fzd受体复合体结合，使LRP受体复合体磷酸化。糖原合成酶激酶-3β（gsk-3β）和轴素蛋白（Axin）在配体受体复合体中被激活。这一复合物随后可通过吸收的方式进入多泡内胚层，并直接作用于β-catenin，抑制其降解，以此达到胞质内β-catenin的稳定和积累[9]。Jho等[10]的研究表明，稳定的β-catenin通过转位进入到细胞核中，与高移动性组（HMG）-型转录因子家族的淋巴增强因子/T细胞因子（Lef/Tcf）相互作用，激活处于抑制状态的靶基因，从而刺激目标基因进行表达。
3 Wnt信号通路与骨细胞
3.1 Wnt信号与成骨细胞
Wnt/β-catenin信号通路在整个骨骼的生长、发育以及修复和重建过程中起着关键的调控作用。Maupin等[11]的实验证明Wnt信号在整个骨形成过程中成骨细胞的增殖分化和破骨细胞的抑制都需要β-catentin的参与。Chen等[12]的研究表明β-catenin可在调节骨形成的同时调节骨吸收，通过两方面共同作用来控制骨量。β-catenin是骨形成的必要条件，并在成骨细胞分化的多个阶段作用，以调节成骨细胞和破骨细胞。在成骨细胞分化过程中，β-catenin发挥作用时作用的直接靶基因并没有得到确定性的研究结果，但是β-catenin与Tcf1的结合已被证明可以直接刺激Runx2转录[13]。骨保护素（OPG）在Wnt通路过程中编码一个抗破骨细胞因子，被认为是β-catenin促进成骨细胞分化时发挥作用的直接目标 [14]。虽然β-catenin在骨骼中的重要性已经确立，但β-catenin独立的Wnt信号对骨骼形成的作用正变得越来越清晰。多个Wnt蛋白可激活哺乳动物雷帕霉素复合物1（mTORC1）的丝氨酸激酶，促进蛋白质合成和骨形成。增强或减弱小鼠mTORC1的一项遗传研究进一步证实
Wnt信号通路与骨质疏松治疗的相关研究进展
