肌萎缩侧索硬化研究进展
魏晓晶，高彦露，康志霞，苗 晶综述，朱 丹，于雪凡审校 【期刊名称】中风与神经疾病杂志 【年(卷),期】2019(036)002 【总页数】3
【关键词】 肌萎缩侧索硬化
基金项目：国家“十二五”重大新药创制项目(No.2014zx09104002-002) 肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的慢性致死性神经系统变性疾病，临床表现为骨骼肌无力和萎缩，进行性加重。其病因、发病机制均不明确，迄今为止还未发现特效治疗方法，患者平均生存期仅3～5 y。其中5%～10%为家族性ALS(fALS)，90%～95%为散发性ALS(sALS)。本文综述ALS在临床表现及相关生物标记物等方面的发展历程，重点介绍ALS神经电生理及神经影像等技术的应用，利于临床明确诊断。
1 临床表现
长久以来,肌萎缩侧索硬化一直被认为是一种仅局限于运动神经元变性的疾病,随着相关研究的不断丰富，目前发现其可出现自主神经系统、锥体外系和认知功能等多系统的非典型临床表现。
针对运动系统的受损，肌萎缩侧索硬化以腱反射亢进、肌张力增高、肌萎缩、肌无力、肌束颤动等上、下运动神经元损害为主要症状。随着病情进展，呼吸肌受累无力并进行性加重，最终因呼吸衰竭或球部症状引起吸入性肺炎及肺部感染影响寿命。ALS起病形式具有异质性，多为单一部位起病，随后进展至纵
向解剖部位相邻的下一区域，临床主要分为肢体起病(约65%)及球部起病(30%)。既往研究提示起病部位不同对于终点事件及生存时间的影响亦不相同，ALS具有区域易感性的特点，呼吸功能的完成主要依靠膈肌作用，其主要由颈髓支配，与支配上肢的颈膨大与球部的延髓和高颈髓距离较近，故球部和上肢起病患者更易出现呼吸肌无力及萎缩，最终导致呼吸衰竭。相比之下，下肢起病患者球部受累相对延迟，是一个相对良性的病程。
传统观念认为，ALS感觉系统不受累，但随着诊断技术的发展，发现ALS患者存在多种感觉异常症状，如痛温度觉障碍，少数可合并振动觉、关节位置觉障碍[1]。此外，目前越来越多研究显示部分ALS患者病程中可出现认知功能损害，且考虑患者运动症状出现之前，认知及行为损害便已存在。随着神经影像学、神经心理检查量表、神经病理学及神经免疫学等深入研究以及相应筛查技术在临床应用，对于ALS合并认知损害的认识不断提高。临床大约50%的患者可合并认知及行为的改变，10%～15%患者达到额颞叶变性的程度[2]。ALS患者合并轻度认知及行为受损表现类似于额颞叶功能异常，多为执行功能受累，早期表现为语言流畅性受累和注意力缺失，国外研究提示球部起病患者较易出现认知功能损害，关于机制的假说[3]有：球部皮质代表区较接近额叶，出现症状时患者额颞叶结构也受到损害，进而出现认知功能障碍等相关表现。一项关于ALS合并额颞叶变性患者影像相关研究显示，其中将患者的氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描图像(FDG-PET)进行NeuroQ分析显示，均呈现额叶或颞叶为主的低代谢，并未见顶叶及大脑后部皮质联合区出现病变，进一步支持患者视知觉、视空间等功能相对保留，目前尚无ALS患者合并视空间障碍相关报道。ALS患者疾病后期出现走路不稳，甚至跌倒，考虑除双下肢无力引起之外，亦
存在共济失调。除运动、感觉系统受累外，ALS患者亦可出现便秘、尿急、勃起功能障碍、直立性低血压等自主神经功能受损症状。近年来关于ALS睡眠障碍的关注逐渐增加，ALS患者终末阶段常常伴随多种困扰，活动障碍、肌束震颤、吞咽困难、肌肉痉挛、唾液分泌增多、呼吸费力等疾病相关症状致使患者觉醒次数增多，导致睡眠破碎。以及疾病进展中对患者的创伤，引起焦虑、抑郁的情绪，引起患者入睡困难。ALS患者病程中可出现呼吸肌无力，患者夜间睡眠呼吸障碍(SDB)包括中枢性睡眠呼吸暂停低通气综合征(CSAHS)、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)、和混合性睡眠呼吸暂停低通气综合征(MSAHS)。早期对ALS患者睡眠呼吸障碍研究提出并无OSAHS出现[4]。疾病早期阶段，中枢性事件发生比例较高，且多于快速眼动相(REM)出现，考虑为REM睡眠期主要依靠膈肌收缩维持同时患者膈肌受累，部分也由于患者夜间呼吸中枢兴奋性减低。 随着疾病进展，呼吸肌受累严重逐渐无力，以及部分患者伴有球麻痹，均有OSAHS发生。
ALS发病机制尚不清，存活期较短，给患者及每个家庭带来极大的创伤。近几年来，探索能够反映疾病进展的生物标志物成为研究的热点，缺乏评估患者预后的特异性指标，目前相关检查主要如下。
2 生物标记物
2.1 神经电生理学 ALS诊断主要基于临床症状、体征及肌电图检查，缺乏有效的其他的检查方法，ALS的肌电图的主要表现为进行性失神经(纤颤电位和正锐波)与慢性神经再生(运动单位电位时限延长、波幅增高)，在临床出现无力的临床症状或体征之前，对应的肌肉运动单位数目已经大量丢失，肌电图检测时通常表现为广泛神经源性损害，因此临床确诊ALS要求肌电图检查于(延髓、颈、
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