心脏瓣膜病（第一章）
第1章 风湿性心脏病的预防和急性期的治疗 一、导言
风湿热是全球儿童和青少年后天获得性心脏病的最重要的原因。风湿热由A组β溶血性链球菌（GAS）感染咽喉部所致，潜伏期大约三周，是主要累及心脏、关节和中枢神经系统的炎症过程。在病理上表现为胶原纤维和结缔组织基质的破坏（纤维蛋白样降解），因此风湿热属于结缔组织疾病或胶原血管疾病。风湿热的主要危害是对患者的心脏瓣膜产生永久性损害，并造成严重血流动力学紊乱，导致心力衰竭或栓塞现象，使年轻人的发病率和死亡率明显增加。
关于风湿热的一级和二级预防及急性期的治疗的文章很多，风湿热的一级预防是指治疗A组β链球菌感染所致的咽炎，这方面的临床随机对照试验得到的证据最为充分有力。几乎没有风湿热二级预防的随机试验。有关风湿热急性期治疗方面的大部分文章来自于观察性研究，随机试验极少。 二、流行病学
自本世纪以来，发达国家在本世纪风湿热的发病率显著下降。例如，二十世纪初美国风湿热发病率为100/10万，1935～1960年间为45-65/10万，而目前发病率估计大约为2/10万。风湿热发病率的降低先于抗生素的应用，反映了社会经济水平提高、人类居住条件和医疗条件的改善。当前美国和日本的风湿热发病率为～‰，而在一些发展中国家，如非洲、亚洲和南美，其发病率仍高达15-21‰，已有报道发达国家与发展中国家在风湿热发病率方面存在显著差异。例如，一项对南非Soweto 市12050名在校儿童的调查结果显示，该地区儿童风湿性心脏病的高峰发病率为‰
A组β溶血性链球菌（GAS）咽炎与风湿热为因果关系，两种疾病的流行病学特征相似，首次感染的年龄均为6-15岁，而且，在GAS多发的环境中（如在居住条件拥挤的人群中），风湿热的发病危险性最高。 三、发病机制
临床流行病学及免疫学的资料已证实，未经治疗的GAS咽炎是风湿热的病因。但迄今仍不清楚急性风湿热及风湿性心脏病发病的确切机制，所以对该疾病的治疗仍非常棘手。尤其是存在以下不易解释的现象：
1．对GAS咽炎的易感性存在个体差异。
2．有症状GAS咽炎的转归存在个体差异。 3．GAS咽炎后急性风湿热的转归也存在个体差异。
4．风湿热的急性期后，心脏炎和慢性风湿性心脏病的转归也存在个体差异。 5．无明确急性风湿热病史的患者，其慢性风湿性心脏病的转归不详。
皮肤链球菌感染（脓疱症）一般不会引起风湿热，尽管应用有效的抗生素可以完全消除患者发生风湿热的危险性，但接近3%的未经治疗的流行性GAS咽炎病人仍有可能发展为风湿热。令人担忧的是，在进展为风湿热的病人中，有多达1/3的病人实际是无症状GAS感染。最近有一次风湿热暴发流行，据调查58%的患者否认有先兆感染症状，及时诊断和治疗GAS咽炎是风湿热一级预防的关键，故这种无症状GAS咽炎病人越多则对预防越不利。
链球菌的毒力与其细胞壁上M蛋白的血清型有关。M蛋白是链球菌重要的表面抗原，它与人类心脏组织之间存在共同抗原，特别是心肌纤维膜蛋白及心肌肌球蛋白。一旦M蛋白发生变异，细菌毒力也会改变，在既往风湿热发病率低的地区易出现一过性暴发流行。GAS咽炎康复期免疫反应的程度及细菌的存活时间也会影响风湿热发病的危险性。
此外，影响风湿热发病危险性的因素还有许多。如：既往罹患过风湿热的患者，其再患病率大约为50%；大约99%的风湿热患者的体内存在一种特异性B细胞同种抗原，而正常对照组只有14%；某些HLA抗原似乎与风湿热发病危险性增加有关，在世界范围内大约有60%的风湿热病人存在HLA-DR3、DR4、DR7、DRW53或DQW2。这些遗传标志反映了患者患风湿热的危险性增加，对识别需要预防GAS感染的病人时有一定的作用，但这些遗传标志基因出现的频率很低，短期内的预测作用不大。 四 诊断依据
风湿热的临床、实验室及其它测试指标的特异性都不高，因此风湿热的诊断需要临床综合分析。最初的诊断标准是1944年 Johes提出的，后来青年心血管疾病理事会下属的风湿热、心内膜炎和川畸病委员会（美国心脏协会）对该标准进行了修订，修订后的标准强调了诊断初发风湿热的重要性。但当时没有考虑到风湿热的复发，因此该标准不适用于诊断复发性风湿热。诊断风湿热必须要有GAS感染的证据，通过咽拭子培养和检测抗链球菌抗体滴度可以判定患者是否存在GAS感染，常用的两种抗链球菌抗体是抗链球菌溶血素O（ASO）和抗链球菌脱氧核糖核酸酶B（抗DNase B），但确诊为急性风湿热的病人中只有11%的咽拭子培养的结果为阳性。在此前提下，确立风湿热的诊断需要两条主要标准（心脏炎、舞蹈病、多关节炎、环形红斑、皮下结节）或一条主要标准加两条次要标准（发热、关节痛、血沉加快、C反应蛋白增高、PR间期延长的心电图表现）。 五 预防
美国心脏学会最近发布了预防风湿热的推荐指南，涉及了初发风湿热的预防（一级预防）和风湿热复发的预防（二级预防）两个方面。在风湿热的一级预防方面，该指南认为改善社会经济因素要比医疗因素起的作用更大，要最终消灭风湿热，仅仅应用抗生素预防是远远不够的，还要依靠住房条件以及城市各个方面的全面发展。 （一） 一级预防
及时发现和有效治疗GAS咽炎是预防初发风湿热的关键。尽管有资料表明，GAS咽部感染9天内开始治疗就能够预防风湿热的发生，但尽早治疗可降低风湿热的发病率，缩短传染期。 应用青霉素可治疗GAS咽炎，并可预防大多数风湿热发作，有关这方面的报道最早出现在1950年。在以后的40年中，人们将注意力逐渐集中在GAS咽炎的准确诊断和治疗上。治疗风湿热最常用的方案是单剂肌注苄星青霉素G（benzathine），用这种方法治疗的患者顺从性较好，但病人感觉较为痛苦，还有可能引起过敏反应。口服青霉素治疗是另一选择，至今还在应用。但问题是10天的疗程较长，患者的顺从性不高，在顺从性方面比较起来，单剂肌注苄星青霉素G更可靠（体重>27kg者用量为120万μ，体重<27kg者用量为60万μ）。 口服青霉素治疗的最佳疗程是10天，这在早期的研究中已经确定，最近又得到了进一步的证实。疗程短于10天会显著降低药物的杀菌作用，长于10天也不会增加疗效。 许多试验证实（见表）应用青霉素治疗儿童风湿热的推荐剂量为250mg 每日两次或三次，在这些试验中，应用250mg青霉素每日两次、三次和四次的患者风湿热治愈率相等。有一项随机对照研究显示应用750mg青霉素每日一次的治愈率明显低于250mg 每日三次的治愈率。应用青霉素治疗成年人风湿热的最佳剂量如何，目前还没有证据，推荐用法是500mg 两次或三次。
表 治疗链球菌咽炎，各种青霉素剂量用法的治愈率 药剂/剂量 细菌学治愈率（%）
Gerber等（1985） 青霉素V 250mgBid×10天青霉素V 250mgTid×10天 8271．5 Gerber等（1989） 青霉素V 750mgQd×10天青霉素V 250mgTid×10天 7892 Vann & Harris(1972) 青霉素G K+盐 8万μBid×10天 88
Spitzer & Harris(1977) 青霉素V 500mgBid×10天青霉素V 250mgTid×10天 8384 在过去的十年中，有许多研究比较了青霉素V钾片与其它各种抗生素（主要为头孢菌素和大环内酯类）治疗咽部感染的效果。有些研究认为青霉素治疗的失败率较高，可能高达38%左右，但Markowitz等的研究彻底澄清这种认识。该研究比较了1953-1979和1980-1993两个阶段之间青霉素治疗的失败率，在有GAS血清型的近2800例病人中，治疗失败率波动于%～
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