载脂蛋白(a)基因多态性与冠心病研究进展
朱 莉1，吕 湛1，宋永砚2
【摘 要】摘要：人载脂蛋白(a)基因(LPA)呈现高度多态性，其多态性位点包括KringleⅣ型2亚型重复次数多态性、五核苷酸重复序列(TTTTA)n多态性和单核苷酸多态性。KringleⅣ型2亚型重复次数多态性与冠心病(CHD)显著相关，重复次数减少是CHD的危险因素。五核苷酸重复序列(TTTTA)n多态性重复次数增多或减少均可能是CHD的危险因素。在单核苷酸多态性中，rs10455872位点和rs3798220位点被广泛报道与CHD相关联，其他位点研究报道较少。LPA基因多态性与CHD的关联机制，一方面通过升高血浆脂蛋白(a)水平，另一方面通过改变载脂蛋白(a)分子亚型导致CHD。本文主要综述LPA基因多态性与CHD的相关性及关联机制。 【期刊名称】中国医学科学院学报 【年(卷),期】2015(037)004 【总页数】7
【关键词】脂蛋白(a);载脂蛋白(a);冠心病;多态性 Key
words:lipoprotein(a);apolipoprotein(a);coronary
heart
disease;polymorphism
Acta Acad Med Sin，2015，37(4):482-488
北欧科学家K?re Berg于1963年首次发现脂蛋白(a) ［lipoprotein(a)，Lp(a)］，Lp(a)由其特征性载脂蛋白(a) ［apolipoprotein(a)，Apo(a)］和低密度脂蛋白样颗粒包绕而成，其中Apo(a)通过二硫键与另一主要载脂蛋白B100共价连接。Lp(a)不仅具有致动脉粥样硬化的作用，而且促进血栓形成［1］。有
研究表明 Lp(a)血浆水平与冠心病(coronary heart disease，CHD)及其严重程度显著相关［2-3］。Lp(a)血浆水平在不同人群中具有高度异质性(1～2000 mg/L)，但大多数健康人的Lp(a)浓度水平集中在300 mg/L以下，临床上一般把300 mg/L作为诊断Lp(a)升高的临界值。Apo(a)由载脂蛋白a基因 ［apolipoprotein(a)，LPA］编码。人群中90%以上的Lp(a)浓度差异由LPA基因遗传变异造成，基本不受肥胖、膳食、生活方式等因素影响。本文综述近年LPA基因多态性与CHD相关性的研究进展以及潜在的分子机制。
载脂蛋白(a)基因及其多态性
LPA基因定位于人6号染色体q26-27，全长135 kb。LPA基因与纤溶酶原基因毗邻，两者具有高度同源性。LPA基因中有一个多拷贝区域与纤溶酶原基因KringleⅣ同源，另一个单拷贝区域与纤溶酶原基因KringleⅤ同源。纤溶酶原基因由编码信号肽、KringleⅠ～Ⅴ、蛋白酶结构域和尾巴的DNA序列组成。LPA基因含有编码信号肽、KringleⅣ、KringleⅤ和一个蛋白酶样结构域的同源DNA序列，不含有编码KringleⅠ～Ⅲ和尾巴的DNA序列。随着各国科学家对LPA基因的不断探索，越来越多的多态性位点被发现。根据这些多态性位点的特征可以分为3类:(1)KringleⅣ型2亚型(kringleⅣtype 2 repeats，KⅣ-2)重复次数多态性;(2)五核苷酸重复序列(TTTTA)n多态性(pentanucleotide repeat，PNR);(3)单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)。
LPA基因多态性与冠心病
全基因组关联分析结果显示，LPA基因所在染色体区域6q26-27与CHD强相关［4］。一系列病例-对照研究结果显示，KⅣ-2重复次数多态性［5-10］、PNR多态性［11-15］和部分单核苷酸多态性位点［16-30］与CHD显著相关。
LPA基因KringleⅣ重复次数多态性与冠心病KⅣ-2重复次数多态性是LPA基因最重要和研究报道最多的多态性位点，该多态性由编码Kringle环状结构的DNA序列在不同人群和个体中具有不同拷贝数而形成。KⅣ-2重复次数多态性横跨LPA基因第一和第二外显子，在不同人群中其重复次数3～50次，亚洲人多于高加索人［31］。KⅣ-2多态性中每个重复单元长约5．6 kb，编码80～85个氨基酸。根据KⅣ-2重复次数，不同人群Apo(a)相对分子质量大小为300 000～800 000。
研究显示，KⅣ-2重复次数多态性与CHD显著相关，较少的重复次数是 CHD发病的危险因素［5-10］。Hopewell等［5］在欧洲高加索人群中根据KⅣ-2重复次数比较了20%以下百分位数与80%以上百分位数人群的CHD发病率，结果显示前者发病风险是后者的2倍。在澳大利亚高加索人群中，研究人员对KⅣ-2重复次数排序，发现随着重复次数减少，CHD患病风险逐渐升高，OR值从0．3(两条等位基因重复次数均在25次以上)升高到4．6(至少一条等位基因重复次数在20次以下)［6］。KⅣ-2多态性与CHD的关联性还存在种族和性别差异。Paultre等［7］报道在美国高加索人男性中，KⅣ-2重复次数(22次以下)与CHD显著相关，但在非洲裔男性及女性中未发现显著关联性。在一项针对印度亚洲人的病例-对照试验中，研究人员仅发现KⅣ-2重复次数与Lp(a)血浆浓度相关，未发现该多态性与CHD存在显著关联性［32］。研究结果提示KⅣ-2多态性与CHD的关联性可能在高加索人种中较强，在非洲人和亚洲人种较弱。
五核苷酸重复序列多态性与冠心病 PNR多态性位于LPA基因5’端起始密码ATG上游1400 bp处，该多态性由五核苷酸序列(TTTTA)在不同人群和个体中
载脂蛋白(a)基因多态性与冠心病研究进展
