脂肪细胞因子

脂肪细胞因子：肥胖症与动脉粥样硬化之间的分子联系

【摘要】动脉粥样硬化疾病仍然是工业化国家死亡的主要原因，虽然目前其诊断、治疗和预防方面有很大进展，但是随着肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病流行的增加，很可能增加其发病率。人们逐渐认识到脂肪组织是一个活跃的内分泌和旁分泌器官，分泌多种生物活性因子，不仅调控体内能量平衡，而且参与炎症、促凝、纤溶、胰岛素抵抗、糖尿病和动脉粥样硬化。肥胖和动脉粥样硬化联系的分子机制很复杂，还未完全阐述清楚。这篇综述主要是根据试验和临床研究的证据阐述多余体脂肪通过多种途径的趋同如何影响心血管健康。脂肪组织在肥胖相关胰岛素抵抗，代谢综合征和糖尿病发生发展过程中的作用，包括肥胖和动脉粥样硬化之间分子机制的研究，换句话就是，脂肪细胞因子在其中的作用。最后，我们将讨论这些新见解将如何为我们提供新治疗对策提高心血管健康。

【关键词】代谢综合症，脂肪组织，内皮

动脉粥样硬化性心血管疾病仍然是发达国家死亡的主要原因，虽然目前其诊断，治疗和预防方面有很大进展。同时还有一个趋势是，随着肥胖症及其紧跟的胰岛素抵抗和糖尿病的日益流行过去半个世纪里呈现的心脏病和中风年龄调整死亡率降低的趋势将可能缓慢下来，甚至被扭转。肥胖，除了作为独立的心血管疾病危险因素，还能增加其他危险因素的发病率，尤其是糖尿病，血脂障碍，高血压和血栓形成状态。很多成年个体往往携带多种心血管疾病的危险因素，导致过早病逝， Reaven（88）假设这些危险因素可能是以胰岛素抵抗为核心的多种代谢异常，称为代谢综合征。据估计,每4名成年人就有1人发病,代谢综合征已成为增加心血管疾病危险的主要公共健康问题(28). 国家胆固醇教育计划成人治疗小组III(23),联合国家委员会关于预防、检测、评价和治疗高血压(15)最近的第七次报告都强调要积极治疗代谢综合征,以减少相关的心血管疾病的风险。通过健康生活方式的干预使体重达到标准水平是普遍认可的改善心血管健康的第一步,其强调肥胖因素在代谢综合症和心血管疾病种病因中的突出作用.

肥胖症是指多余的体脂肪达到影响健康的程度。脂肪组织是一个活跃的内分泌和旁分泌器官，分泌多种生物活性因子，不仅调控体内能量平衡，而且参与炎症、凝血、纤溶、胰岛素抵抗、糖尿病和动脉粥样硬化。肥胖与动脉粥样硬化联系的的分子机制的研究建立在脂肪细胞因子对血管内皮功能健康的基础上的。因为胰岛素抵抗和糖尿病都与内皮功能障碍和动脉粥样硬化形成有关。对于脂肪组织在肥胖相关的胰岛素抵抗，代谢综合征和糖尿病发展中作用的简要回顾，为肥胖和动脉粥样硬化之间的联系提供了更广阔的观点。最后，我们将讨论这些新见解将如何为我们提供新治疗对策提高心血管健康。 1 肥胖和心血管疾病

肥胖和心血管健康研究中心的Framing-ham最早的流行病学研究显示肥胖会导致心血管疾病有关的人之一(43). 其他前瞻性研究表明,肥胖是一般人群中心血管疾病确定重要的预测因子(20、51、91、119). 在青少年人群中关于动脉粥样硬化决定物的研究证实肥胖在青少年和青年男子粥样硬化形成中的确切和直接作用. 肥胖通过多种途径影响心脏健康和动脉粥样硬化的形成。肥胖导致胰岛素抵抗的特点是胰岛素敏感的靶组织,如肌肉、肝脏，脂肪组织和内皮中胰岛素活性受损。高胰岛素血症是避免高血糖，继而糖尿病发生的补偿状态。来自于护理健康研究充足的前瞻性数据显示：甚至在诊断2型糖尿之前，肥胖和体重的增加与冠心病(CHD)发生正相关(14). 这一结论，与在临床诊断的2型糖尿病前肥胖显著提高冠心病风险一起(42),指出在前驱糖尿病的胰岛素抵抗状况,过剩体脂肪易造成个体冠心病风险的机制。现在普遍称为代谢综合征胰岛素抵抗,或只是代谢综合征. 2 脂肪组织是一个促炎症反应的内分泌和旁分泌器官 脂肪组织是促炎症反应腺体和旁分泌器官

脂肪组织不再被视为三磷酸甘油的被动储存库以及游离脂肪酸的来源。随着干细胞分化为成熟的脂肪细胞，它们具备了合成数百种蛋白质的能力，当中很多作为酶类，细胞素，生长因子和参与维持内环境稳定的激素被释放。成熟的脂肪细胞被广泛认为是一种活化的内分泌和旁分泌器官，分泌一种数量不断增长的介质参与体内各种代谢过程。影响脂肪形成的化合物包括: 脂蛋白酶、胆固醇酯转移蛋白、血管紧张素原、补体因子（adipsin或者补体D,脂联素或者C1q、酰化刺激蛋白或者C3-desArg） ,IL-6,前列腺素,TNF-ａ,以及我们实验室发现的一种称作脂肪细胞分化因子的新型蛋白质／细胞因子，还有最近的NO。这些由脂肪衍生出的分子通过内分泌，旁分泌，自分泌，和／或活动的近旁分泌模式，调整了脂肪库的容量大小，体脂肪的再分布，并最终影响了分泌性蛋白质的水平。近来，脂肪组织更是被认为是促炎症反应介质的丰富来源，它直接促成了血管损伤，胰岛素抵抗和动脉粥样硬化。这些促炎症反应脂肪细胞素，包括TNF-ａ, IL-6，leptin, PAI-1,血管紧张素抑制剂，以及新发现的C反应蛋白。（见图一）。另一方面，NO和脂联素保护机体免于炎症和肥胖相关的胰岛素抵抗的发生。（见图一）。更多未被发现的脂肪细胞衍生的介质也可能会与心血管健康，胰岛素抵抗以及糖尿病有因果关系。肥胖以及存在胰岛素抵抗的动物和人体内，脂肪的循环移动水平将升高，与其他脂肪库相比，腹内的脂肪似乎更容易产生更大量的脂肪细胞因子。体重的减轻与这些脂肪细胞因子中的大多数的血浆水平的降低有关，除了脂联素是升高的。大量的脂肪细胞因子也影响了胰岛素的作用，葡萄糖以及脂肪的代谢，进而引起胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病的发生。因此，它们不仅对动脉粥样硬化施加间接的影响，也有直接的作用。

图一

3 脂肪细胞因子：调节内皮损伤和动脉粥样硬化的介质

动脉粥样硬化是最初由内皮功能异常引发的炎症反应。内皮功能异常是全身性异常，属动脉粥样硬化发病机理中的早期关键性事件。其特征是内皮依赖性血管收缩和舒张的不平衡，以及凝血因子和抗凝因子的不平衡。NO保证了内皮血管扩张并抵抗诸如ET-1和ANG II等血管收缩素的作用。白细胞和血小板活化，凝集，并与前列环素一起，帮助内皮维持了光滑和无血栓的状态。作为炎症反应的激发的反应，内皮黏着力和渗透性增加，白细胞进入和在内皮黏附分子中表达，称为VCAM-1和ICAM-1.包括在白细胞募集和滚动中的P和E选择素的表达，促进白细胞移行的MCP-1,以及调节随后的黏附到内膜的整联蛋白，都将升高。近来，脂肪细胞已被阐明可以直接生成MCP-1.白细胞吞噬氧化的低密度脂蛋白微粒，从而泡沫细胞形成，进而出现脂纹和脂质斑块，平滑肌细胞增殖。因此内皮功能异常是动脉粥样硬化形成各阶段，包括从早期的亚临床动脉粥样硬化脂纹到动脉粥样硬化斑块的形成，再到斑块受损破裂，血管痉挛，血栓形成，最终到血管堵塞梗死的显著特征，并被认为是动脉粥样硬化的一个标记。越来越多的证据表明脂肪细胞因子的促炎症反应特质可能直接影响了内皮功能。尽管大多数数据建立在体外实验的基础上，但它们的确对揭示肥胖，胰岛素抵抗以及内皮功能异常之间的联系带来了曙光。脂肪组织的分泌产物促使CVD风险的升高，且此类效应看起来独立于它们对于胰岛素抵抗和糖尿病的作用。表1（省略）中总结了各种脂肪细胞因子在血管内平衡和胰岛素抵抗方面的效应。 3。1 CRP: 一种新型促动脉粥样硬化炎性脂肪细胞因子 CRP是一种急性期反应物，主要在肝脏合成，受循环血中白细胞介素-6水平影响，虽然白细胞介素－1和TNF-a也可降低肝CRPmRNA(127)表达. 新证据表明,血浆CRP水平升高是CHD事件的独立预测指标之一(89),在几个横向和前瞻性人群研究中被证实其与CHD的关联性，包括美国医师健康研究、监测心血管疾病趋势和决定因素(MONICA)-奥格斯堡的队列研究、多重风险因素进行干预试验(MRFIT)研究、和妇女健康研究(89、114). 通过评估人体测量的身体质量指数、内脏肥胖(评估高腰围),证实循环血浆CRP水平在肥胖人群中升高,其水平与体脂肪量直接相关，这些受试者患有胰岛素抵抗的代谢综合征(90、114)，和2型糖尿病(86). 第三届全国健康和营养调查研究，在从6岁到18岁儿童的循环血浆CRP水平与身体质量指数相关，在排除由年龄、性别、种族、或族群影响后(27).通过饮食减少或外科手术干预减肥的健康中年人(22、35)和绝经后肥胖妇女(22、103)和肥胖男性(52)中CRP水平都是降低的。最近,两个大型横向和前瞻性研究报告,CRP和白细胞介素-6水平预示着肥胖男女的糖尿病病情进展,，提示CRP是联系肥胖和糖尿病的介导因子(26、31、86).

CRP不仅是一个炎性标志物,还通过调整内皮功能直接参与动脉粥样硬化的过程 (83，85，110). CRP， 已知其浓度可预测心血管事件,诱导培养的内皮细胞表达VCAM-1、ICAM-1、选择蛋白,单核细胞趋化蛋白－1，通过增加分泌ET-1,一种有效的内源性血管紧张因子和白细胞介素-6(83,110). CRP削弱基础量和活化的内皮NO生

成, 通过减少内皮NO合酶的mRNA及蛋白质的表达(112). NO活性降低相应抑制血管发生，是一种慢性缺血的重要代偿反应。此外,CRP增加血管平滑肌细胞血管紧张素－1受体AT1-R mRNA和蛋白水平，增加AT1-R在细胞表面的表达(117). AT1-R 是动脉粥样硬化的关键，其可加速ANG－II 诱导的活性氧簇生成，血管平滑肌迁移和增殖，血管重塑(73). 有趣的是,CRP 对于内皮机能障碍的作用可能引起的高血糖，可被罗格列酮一种胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(TZD)抗糖尿病药物减弱 (113).CRP也协调其他脂肪细胞因子在炎症反应中发挥作用。例如,它增加内皮细胞PAI-1的表达和活性 (19). PAI-1，纤溶酶原激活物抑制剂，一种促凝急性期蛋白,通过抑制纤维蛋白溶酶原活化作用(49),抑制纤维蛋白溶解作用；其被认为是通过促血栓形成，积极推动动脉粥样硬化形成。血浆PAI-1水平与心血管病风险及发病率和最近，糖尿病的发展(49)正相关。 虽然人体PAI-1主要来源于内皮细胞和血小板，脂肪组织也产生PAI-1促成较高的PAI-1水平在肥胖状态下。事实上，据估计肥胖状态下脂肪组织源性PAI-1水平比得上，甚至超过其他组织源性(64). 血浆PAI-1水平在肥胖的老鼠和人类中增加，而在通过饮食和外科手术(64)干预得体重减轻者中下降。老鼠和人类PAI-1水平在网膜下的表达较皮下脂肪库更高。脂肪组织中PAI-1水平被在过分肥胖和胰岛素抵抗状态下(47、49、64)都会产生的TNF-a,转化生长因子(TGF)、ANG II, 游离脂肪酸FFAs,高胰岛素血症,高甘油三酯血症正调节。

关于肥胖程度和CPR水平密切关系的横向和前瞻性流行病学研究,使我们假设脂肪细胞是CPR的潜在来源. 报导表示,我们首先用实时PCR,证实了DNA排序,在老鼠和人类成熟和分化的脂肪细胞中的表达(54).肥胖db/db鼠和cp/cp老鼠相比,CPR在脂肪组织中的表达水平被检测要高一倍，并增加循环血浆中CRP水平,可能进一步支持脂肪源性CRP在胰岛素抵抗中的作用。脂肪组织中CRP的免疫组化染色为阳性显示其近似于成熟的脂肪细胞核(H. Yan, B. Dhillon, an和 D. C. W. Lau, B. Dhillon,未发表的观测结果). 由于脂肪组织，尤其在人类，比肝脏大的多,有理由认为CRP在脂肪组织产生的总量可能较大,即使其在脂肪中的表达与肝脏相比要弱(B.

Dhillon, H.Yan,和D. C. W. Lau, 未发表的观测结果).(81)最近的一份报告证实CRP mRNA在人体脂肪组织中的表达，其表达水平与脂联素mRNA水平负相关. 此外, CRP mRNA水平在脂联素缺乏老鼠脂肪组织重的表达与对照组相比要高(81).脂肪组织作为血浆CRP来源的新数据，连同肥胖症时增加表达的脂肪组织源性的白细胞介素-6,加深我们理解CRP合成的调节. 直到最近,肝脏被认为是CRP合成的主要来源，其合成综主要在IL-6的控制下,其次是其他细胞因子. 但是,现在脂肪组织源性白细胞介素-6似乎是肝CRP合成的主要调节因子.在健康受试者中,大约有30%的循环白细胞介素-6来自脂肪细胞(70). 因此,脂肪组织源性白细胞介素-6在总脂肪量和细胞因子过度表达的肥胖受试者中可能更高(4). 此外,脂肪组织提供了血浆CRP的又一来源. 但目前尚不清楚脂肪组织在什么程度上有利于稳定血浆CRP水平,但这是一个课题正在调查. 研究。最近的一项在致动脉粥样硬化的脂质障碍的胰岛素抵抗的代谢综合征人群中研究(58)暗示肥胖及腹部脂肪堆积与CRP水平升高密切相关。 3．2 LEPTIN

数据还显示瘦素与CVD的联系。瘦素是脂肪细胞特异性激素, 根据脂质稳态理论，其作为一个信号分子在大脑完成负反馈回 (30) 控制体重. 最近来自我们的实验室的数据表明leptin通过旁分泌影响脂肪细胞,其在脂肪细胞的表达和分泌可被白细胞介素-6诱导，被TNF-a抑,暗示其在脂肪细胞释放脂肪细胞因子的相互作用 (154). Leptin同CRP一样,促进ET-1 an和内皮NO 合酶的生成，活性氧簇聚积 (18、50). 刺激内皮细胞和血管平滑肌细胞(3)的迁移和增殖(82).瘦素可刺激主动脉内皮细胞 MCP-1的表达 (120)， 此外,leptin经leptin受体依赖通道增加血小板的聚集和动脉血栓 (18、50),通过释放单核细胞集落刺激因子直接作用于单核细胞 (63)、促进胆固醇在在高糖条件下在单核细胞的积聚 (77)、促进血管发生 (98). leptin也增加外周交感紧张,观察leptin缺乏老鼠的动脉压力降低暗示瘦素对高血压可能起作用 (7，87). 3．3 TNF-α 肿瘤坏死因子-α

TNF-α是肥胖人群和胰岛素抵抗患者分泌丰富的炎性细胞因子，其作用于动脉粥样硬化病变形成的全过程。TNF-α 通过诱导主动脉内皮和血管平滑肌细胞中VCAM-1, ICAM-1, MCP-1,和

E-selectin的表达，活化转录因子核因子-κВ(NF-κВ), NF-κВ在试验中证实能加速动脉粥样硬化的形成 (80). TNF-α 能减少NO在内皮细胞的生物利用度，使内皮依赖的血管舒张功能受损从而导致内皮功能障碍(5, 118). TNF-α 还可通过脱磷蛋白激酶B或Akt促进内皮细胞的吞噬作用抵抗胰岛素作用，从而导致内皮受损(16, 36) 3．4 IKK-β

除了发现炎性因子TNF-α可通过胰岛素受体(IR)及其酶作用物(IRS)改变代谢信号，the IκB kinase-β

(IKK-β)/NF-κB 炎性通路显示其也可调节胰岛素抵抗(97). IKK-β是炎性的能使IR和IRS磷酸化的丝氨酸和苏氨酸直接激酶,通过酪氨酸磷酸化减少正常信号. 通过抑制IKK-β利用抗炎的水杨酸盐，从而促进正常 IR 和 IRS 信号, 胰岛素抵抗和高血糖状态被逆转(126).在体外试验，过度表达的IKK-β可减弱胰岛素信号，相反抑制起表到就可改善胰岛素抵抗。在Zucker fatty rats

和 ob/ob小鼠中,大剂量的水杨酸盐可通过提高胰岛素敏感度改善高血糖血症，高胰岛素血症和脂质

＋/-障碍 (126).此外，组织低IKK-β水平被认为是利用IKK-β起抗胰岛素抵抗的保护作用(126).肥胖和2型糖尿病患者胰岛素抵抗的发病机制被认为是炎症反应过程，这一结论被大剂量阿司匹林(7 g/day)治疗2型糖尿病的观察结果进一步证实。经过两周的治疗，空腹血糖降低约25%，肝产糖量降低约20%，

胰岛素刺激引起的周围（血）葡萄糖摄取增加约20%。

3．5 SERUM AMYLOID A血清淀粉样蛋白A

血清淀粉样蛋白A (SAA)是类似于CRP 的急性期反应物，与机体炎症反应有关，与动脉粥样硬化有关，可用来预测冠心病和心血管未来事件(46). SAA水平与2型糖尿病患者的胰岛素抵抗和肥胖紧密联系(57). 有证据表明脂肪组织可在正常情况下分泌低水平的SAA,但是在糖尿病患者中，其水平明显升高 (62). 急性期反应物的增加可影响脂质代谢，从而糖尿病相关的脂质障碍。.SAA 可与高密度脂蛋白－胆固（high-density lipoprotein HDL-cholesterol）竞争载脂蛋白A1，促进HDL结合吞噬细胞 从而减少有心脏保护作用的HDL胆固醇(62). 3． 6 RESISTIN

抵抗素是新近发现的脂肪分泌的特异性激素，可在肌肉和肝脏中直接诱导胰岛素抵抗。循环血中抵抗素水平在饮食和基因遗传引起的肥胖小鼠中是降低的(102). 抵抗素通过特异性抗体中和作用可减少血糖水平，提高胰岛素敏感性(102),是脂肪量和胰岛素抵抗更直接的调节介质。近来有报道，通过抵抗素在培养的内皮细胞中可直接作用于血管(111). Resistin通过诱导ET-1 mRNA表达释放ET-1作用于活化的内皮细胞，通过观察胰岛素患者提示抵抗素参与内皮功能障碍。抵抗素还可以显著增加细胞黏附分子VCAM-1和化学趋化因子MCP-1的表达，主要促进早期动脉粥样硬化的形成。另外，抵抗素作用的细胞分泌更低的肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF-3), 有效抑制CD40配位体介导的内皮细胞的活化。这一结果显示显著的内皮功能障碍可能是由于抵抗素水平的增加促进CD40配位体介导，导致内皮细胞活化受损。据报道抵抗素对平滑肌细胞也有促炎作用。抵抗素可剂量依赖性诱导人主动脉平滑肌细胞增殖，提示其可在被观测的糖尿病患者动脉再狭窄率增加中发挥重要作用(12). 3．7 ADIPONECTIN

脂联素，又称adipoQ 、Acrp30，是脂肪细胞分泌的含量丰富的补体因子(C1q),能增加胰岛素敏感性和脂肪氧化(122). 脂联素在人类内脏脂肪细胞中的基因表达，与糖皮质激素和TNF-a负相关，与胰岛素和IGF-1正相关(115). 脂联素水平反而下降,与肥胖相关的胰岛素抵抗、高敏CPR水平相反(37). 冠心病患者与同年龄和体重指数的对照相比较的低脂联素水平(80),提示脂联素，与其他脂肪细胞因子相反，有抗动脉粥样硬化的血管保护作用。早期动脉粥样硬化的体外试验和动物模型，缺乏载脂蛋白-E的老鼠,支持这一结论(76、79)。通过减轻体重肥胖受试者和通过应用TZD胰岛素增敏剂的糖尿病患者，与对照组相比其血浆脂联素水平升高到原来水平(124, 125). 脂联素通过抑制内皮炎症反应，血管平滑肌细胞增殖，减低VCAM-1 mRNA表达的内皮损伤及其后的动脉粥样硬化病变的发展过程，发挥抗动脉粥样硬化特性(76, 79).有证据显示脂联素能抑制TNF-a诱导的单核细胞黏附分子的表达和内皮炎症反应(79, 80)，巨噬细胞向泡沫细胞转变(78)。最后，脂联素缺乏小鼠血管受到损伤后，发生了较野生型小鼠更为严重的内膜增厚(53)。 3．8 ANGIOTENSINOGEN

血管紧张素原，由脂肪细胞分泌产生，促动脉粥样硬化主要血管收缩因子ANG II的前体(2). ANG II ，通过活化NF-κВ-调节基因直接刺激ICAM-1, VCAM-1,MCP-1, 和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)在血管细胞中的分泌(104). ANG II 还促进NO形成游离氧自由基，从而减少NO利用度，导致不可逆的血管损伤(109). 肥胖症患者其脂肪组织的血管紧张素原分泌增加与血管发生病变(22)及高血压并发症(2)有关，后两者都已知与内皮功能障碍有关。综上，目前的证据提示脂肪细胞因子对内皮和心血管有更直接的作用，并且这一作用是不依赖胰岛素抵抗和糖尿病的发生。

总之，试验性研究正在试图阐明联系肥胖人群心血管风险增加的直接细胞分子机制。

4 胰岛素抵抗，代谢综合征和内皮功能紊乱

胰岛素抵抗与肥胖的程度，特别是腹部肥胖相关，可有效预测2型糖尿病的并发。肥胖和糖尿病二重流行的持续存在提示我们胰岛素抵抗是其症结所在(72)。Reaven(88) 最早提出胰岛素抵抗是代谢综合征的核心原因的假设。代谢综合征包括高血糖血症，高胰岛素血症，高血压，甘油三酯增加和HDL减低的血脂障碍。代谢综合征与内皮功能障碍和动脉粥样硬化的风险密切相关(34, 109)。胰岛素抵抗和一定量的高胰岛素血症被认为是引起内皮功能障碍，血管平滑肌细胞有丝分裂，与胰岛素在正常浓度下促进NO释放舒张血管的作用相反(67).除高胰岛素血症，代谢综合征其他危险因子之间也可致内皮功能障碍（图2）。脂肪组织中胰岛素活性受损，促进脂肪分解，增加游离脂肪酸。游离脂肪酸的增加，不仅使糖转运和胰岛素介导的葡萄糖摄取增加(59)，影响胰岛细胞分泌胰岛素(107)，诱导肌肉和肝脏中胰岛素抵抗，还影响血管健康。游离脂肪酸通过减弱内皮NO合酶影响血管舒张(101)，降低NO生物利用，通过还原型辅酶氧化酶(45)刺激活性氧簇生成。游离脂肪酸被认为在增加肝糖原异生，甘油三酯－极低密度脂蛋白起重要作用，并将依次引起致动脉粥样硬化的LDLs的增加和心脏保护作用的HDLs的减少(59)。脂蛋白的异常将影响内皮功能和动脉粥样硬化的进程。高血糖水平诱导游离自由基产生，活化NF-κВ和蛋白激酶C同时增加细胞内高糖化最终产物形成(9)。因此，高血糖血症将增加脂蛋白有促动脉粥样硬化作用的非酶氧化反应(9)。高血糖血症还增加内皮细胞的超氧化反应和氧化应激，导致内皮损伤(66)，还可增加脂肪细胞因子的分泌，包括PAI-1 (49),进一步加速脂肪细胞因子相关内皮功能障碍的恶性循环(图一，二)。

5 脂肪细胞是肥胖和代谢综合症的分子联系 有数据支持此提议：肥胖和显著的腹部肥胖，通过其对胰岛素抵抗和内皮功能的影响，提高了CVD的风险。Adip脂肪细胞因子看起来发挥了中心作用，并被设想作为细胞联系，调节了胰岛素抵抗的代谢综合症和肥胖状态的内皮功能异常。随着体重指数的不断增加，脂肪细胞因子的水平看起来与肥胖症紧密相关。例如，血浆的IL-6水平，在肥胖人群中高了30％，也随着体重的减轻而下降直至基础水平。许多促炎症反应的脂肪细胞因子在导致代谢综合症的一系列复杂的异常特征的多种细胞进程中施加了多种作用。在肥胖症中过度表达的TNF-r，是一种脂肪细胞分化的潜在抑制剂，并使许多与脂肪和葡萄糖代谢相关的蛋白质的表达和释放水平下调。两种机制导致了胰岛素抵抗。首先，TNF-r通过对peri lipin的下调激发脂解作用，perilipin给脂滴包上外膜，保护它们不受激素敏感性脂肪酶的水解。其次，通过提高胰岛素受体底物的丝氨酸磷酸化，进而抑制了胰岛素受体酪氨酸激酶，从而干扰了胰岛素信号级联放大。在胰岛素抵抗型肥胖的小鼠模型中，循环中的TNF-r中和作用可修复胰岛素介导的葡萄糖摄取。TNF-r 或者TNF-r受体敲除小鼠表现出胰岛素敏感性增高，在饮食诱导引起的肥胖和ob/ob型肥胖中均是这样。肥胖的TNF-r缺乏的小鼠其循环的游离脂肪酸水平更低，并被部分性保护起来，免于肥胖相关的肌肉和脂肪组织中的胰岛素受体信号的减少。培养中的IL-6也被报道能损伤IR信号转导和胰岛素作用。在活体中通过脂解作用它会间接导致胰岛素抵抗。缺乏IL-6编码的小鼠会引起mature-onset肥胖症，而补充IL-6后会部分逆转。IL-6??/??的小鼠leptin水平升高，并减少对leptin治疗的反应性。Leptin对胰岛素的几种代谢作用施加直接影响：刺激葡萄糖转换，糖原合酶，脂肪形成，抑制脂解作用，激活蛋白激酶A的作用，并刺激胰岛素敏感性靶细胞的蛋白质合成。骨骼肌和白脂肪组织的胰岛素抵抗，尽管不被急性的leptin治疗所影响，也会在长期时间内被更正，是leptin的胰岛素致敏效应的某种原因。在胰岛素抵抗和leptin缺乏标记的先天性全身性脂肪代谢障碍的啮齿动物模型中，给予leptin后胰岛素抵抗和DM均得到逆转。

图二

图三 14 治疗上的启发 由上可见，肥胖可以通过多种途径介导心血管疾病的发生。多余的身体脂肪不仅会导致脂肪组织本身发生变化，诱导胰岛素抵抗，还能通过脂肪细胞因子的促炎症和促凝作用引起的内皮功能紊乱。减轻总脂肪量和内脏脂肪