普萘洛尔口服治疗38例婴幼儿头面部海绵状血管瘤的临床观察
[摘要]目的：评价小剂量普萘洛尔口服治疗婴幼儿海绵状血管瘤的近期疗效与安全性。方法：2009年10月至2010年10月，共38例血管瘤患儿我院接受并完成普萘洛尔治疗。其中男9例，女29例；年龄32天-12个月，平均为3.6个月，体重3.8-9.0kg，平均为6.01kg；血管瘤大小为1.5cm×1.0cm×0.1cm-18.0cm×5.0cm×0.8cm。住院治疗7-10d后，出院连续服药，每2周复诊，动态观察和记录血管瘤大小、质地、颜色变化，观察并随时处理治疗前后患儿的心率、血糖、肝功能、肾功能、甲状腺功能等变化情况。按4级评分法对近期疗效进行评价。结果：服药后24h，所有患儿瘤体张力均有不同程度减小，颜色开始变淡，体积开始缩小，5-7d内变化最显著。服药2个月者7例，3个月者22例，4个月者21例，5个月者8例。随访5-9个月，疗效判定为优17例（44.74%），好14例（36.84%），中7例（18.42%），差0例。患儿治疗前与治疗后 1h 心率有所变化，其他如血糖、肝肾功能及血 FT3、FT4、sTSH 等变化无统计学意义（P＞0.05）。结论：普萘洛尔小剂量口服治疗婴幼儿海绵状血管瘤近期疗效良好，不良反应轻微。
[关键词]：海绵状血管瘤；婴幼儿；普萘洛尔
Clinical Study on Cavernous hemagioma in maxillofacial area in infant with low-dose propranolol
[Abstract]Objective: To evaluate the short-term efficacy and safety of propranolol in the treatment of infantile Cavernous hemagiomas in maxillofacial area. Method：Between October 2009 and October 2010, oral propranolol was applied to 38 infants with heamngiomas at a dose of 1.0-1.5mg per kilogram of body weight per day. There were 9 males and 29 females 1 to 32 months old with a mean age of 3.6 months. The primary tumor size was 1.5cm×1.0cm×0.1cm-18.0 cm×5.0cm×0.8cm.The patients were hospitalized for 7 to 10 days, continued medication at home and revisited every 2 weeks. The changes of tumor size, texture and color were monitored and recorded at a regular interval. The adverse effects after medication were observed and managed accordingly. The short-term results were evaluated using a 4-point scale system. Results: At 24 hours post-medication, all the tumors decreased in density, color and size. The changes became conspicuous within 5 to 7 days. Seven patients had medication for 2 months, 22 for 3 months, 21 for 4 months and 8 for 5 months. The follow-up period was 5 to 9 months. The overall response was scale I （poor） in 0 patient （0% ） , scale Ⅱ/ （moderate） in 7 patients （18.42% ） , scale Ⅲ（good） in 14 patients （36.84% ） and scale Ⅳ （excellent） in 17 patients （44.74% ）. The heart beat changed before and after treatment. There was no significant difference in glucose,
liver ,kidney function and serum FT3,FT4 and sTSH. Conclusions: Oral propranolol treatment at a low dose is a safe and effective regimen for infantile proliferating Cavernous hemagiomas.
[Keywords]Cavernous hemagioma; infant; propranolol
海绵状血管瘤又称静脉畸形，是小儿头颈部常见的先天性良性肿瘤，常不能自行消退，
[1]
，且随时间延长有不同程度增长，可出现感染、溃疡、坏死、出血，继发畸形、功能障碍
等，家长迫切要求治疗。目前治疗的方法包括手术和非手术疗法，对于病变浅表、范围小的病例，某些单纯的治疗能即刻治愈，但病变体积大、涉及范围广、部位深的患者，往往需要多种方法综合治疗，即便如此，治疗效果仍然难以令人满意。因此，寻找对婴幼儿头面部海绵状血管瘤适当而有效的治疗药物或方法，一直是临床医师多年来追求的目标。我科从2009年10月开始，开展了口服小剂量普萘洛尔治疗婴儿头面部海绵状血管瘤的前瞻性研究，现就其疗效和安全性进行初步评价，报道如下。 1.资料和方法. 1.1 一般资料
38例患儿均为本院就诊患者，其中男9例，女29例；年龄32天-12个月，平均为3.6个月，体重3.8-9.0kg，平均为6.01kg；血管瘤大小为1.5cm×1.0cm×0.1cm--18.0cm×5.0cm×0.8cm。病人入选标准：根据病史和临床表现，结合彩色多普勒超声或CT、磁共振成像(MRI)检查确定诊断，且患儿无其他疾病以及瘤体急剧增大而严重影响美观。治疗前均接受心脏彩色多普勒超声、心电图和血常规、肝肾功能检查、空腹血糖检查等常规检查。排除气管支气管炎、肺炎、支气管哮喘、窦性心动过缓、Ⅱ度及以上房室传导阻滞及急性心力衰竭等疾病。治疗征得患儿家长同意并签署知情同意书。
1.2 治疗方法：普萘洛尔1.0-1.5mg/(kg·d)(≤2.5个月者1.0mg/(kg·d),＞2.5个月者1.5mg/(kg·d))，每天上午10时左右1次顿服。开始服药时，住院观察7-10d，无异常症状和体征者，出院后由家长负责每天用药。用药后病变停止生长、退缩并稳定或服药时间满5个月为停药指征。
1.3 疗效评价：所有患儿出院后均定期随访(每2周到医院复查1次)，通过临床测量和彩色多普勒超声检查确定血管瘤大小，观察血管瘤质地和颜色变化，并分析血管瘤类型、部位与疗效的关系。疗效评价标准：采用Achauer等提出的4级标准进行疗效评价。I级(差)：瘤体缩小＜25%；Ⅱ级(中)：瘤体缩小26%-50%；Ⅲ级(好)：瘤体缩小51%-75%；IV级(优)：瘤体缩小＞75%。
1.4 用药安全性评价：用药期间严密观察不良反应发生情况，每天于服药后0.5、1、2、3和6h分别测量心率，于服药后3、6d及出院后2周随访时复查空腹血糖，并于治疗前、总治疗疗程结束后检测肝肾功能及甲状腺功能。对出现不良反应者及时给予对症处理。
[3]
[2]
1.5 统计学处理
应用SPSS13.O统计软件，计数资料采用秩和检验，计量资料采用配对t检验，P＜0.05 有统计学意义。 2 结果
2.1 经过治疗2个月的结果显示，参照Achauer等提出的4级疗效评价标准，疗效判定为优17例（44.74%），好14例（36.84%），中7例（18.42%），差0例。
2.2 服药前与服药后1h、3h、6h心率相比较（表1），第1天服药前与服药后1h、3h心率比较有显著性差异（P＜0.01），服药前与服药后6h心率比较无明显统计学意义（P＞0.05），第2天服药前与服药后1h心率比较有统计学意义（P＜0.05），服药前与服药后3h、6h心率比较无明显统计学意义（P＞0.05），第3天服药前与服药后1h心率比较有统计学意义（P＜0.05），服药前与服药后3h、6h 心率比较无明显统计学意义（P＞0.05），故比较心率变化，考虑患儿服用普萘洛尔后渐耐受，临床上未发现明显心动过缓等不良反应。服药前后治疗前后血糖和治疗前、总治疗疗程结束后和肝功能、肾功能及血 FT3、FT4、sTSH 变化均无明显统计学意义（均P＞0.05，表2、3）。
表 1 治疗3天前后心率变化服药前心率
服药天数 第一天 第二天 第三天
表2 服药前后血糖变化
服药天数 第一天 第二天 第三天
表3 治疗前、总疗程结束后肝肾功能、甲状腺功能变化
肝功能
指标 ALT(U/L) AST(U/L) BUN(mmol/L) CR(umol/L) FT3(nmol/L)
治疗前 32.10±12.45 48.55±16.35 2.83±1.22 22.46±5.00 6.23±0.65
治疗后 31.00±16.80 45.55±21.95 2.49±0.88 25.30±6.58 6.22±0.48
服药时微量血糖 5.85±0.80 6.20±0.75 5.95±0.85
服药后2小时 5.75±0.91 5.95±0.80 5.80±0.85
服药前心率 135.80±11.96 133.30±13.25 132.25±14.30
服药后1小时 128.30±12.85 124.55±11.80 123.85±12.38
服药后3小时 129.25±11.50 125.85±15.45 128.35±10.70
服药后6小时 129.65±10.95 129.00±14.40 127.25±11.75
肾功能 甲状腺功能
FT4(nmol/L) sTSH(nmol/L)
3 讨论
15.13±2.17 3.78±2.05
15.45±2.32 3.45±2.16
海绵状血管瘤属结构瘤，是小儿最常见的良性肿瘤，本病多位于皮肤及黏膜下、呈不规则的结节状或斑块状柔软肿物, 有持续存在和不断扩大的倾向,因而可影响或压迫所在的组织或器官,发于面部的可给患者造成心理障碍。既往治疗通常采用手术、硬化剂局部注射、激光等，但均存在疤痕、局部明显坏死等弊端，严重者可影响患儿的容貌。近年来人们对婴幼儿血管瘤的认识有了广泛的提高，但对其迅速生长发病机制仍不明确，治疗方面目前尚无找到适用范围广、行之有效的手段。因此，如何选择海绵状血管瘤的治疗方法，使之既能有效控制血管瘤的生长、促进其消退，减少对患儿功能及容貌的损害，又能最大程度地减少不良反应，仍需国内外研究学者的努力。
2008 年,Christine Léauté-Labrèze首次在新英格兰医学杂志上报道应用普萘洛尔治疗2名并发颜面部血管瘤的心脏病患儿24h后，发现血管瘤颜色变暗，质地变软，继续应用后瘤体范围变小。连续在两个孩子的身上观察到这种现象，医生作了进一步的探索，在征得孩子父母的同意之后,他们给另外9名病情严重或容貌毁损严重的血管瘤患儿使用了普萘洛尔治疗，在服药后24h内观察到所有孩子的病变均颜色转暗且质地变软，继续使用药物治疗后病变缩小、变平。治疗过程中，患儿未出现严重的不良反应，仅有个别出现血压偏低。普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的方法一经文献报道，便引起各国研究学者和临床医师的关注，一系列关于普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床应用和基础研究迅速开展，无论是个案还是系列病例的研究均有报道者。
普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的作用机制尚不明确，考虑为多因素作用，可能的机制如促使血管收缩，致使瘤体局部颜色变暗，质地变软；通过抑制血管内皮生长因子和成纤维细胞 生长因子的表达，从而促进瘤体消退；促使瘤体毛细血管内皮细胞凋亡等分学者
[11]
[9]
[10]
[5-8]
[4]
，且治疗效果较明显，尤其是对于一些病情严重的婴幼儿血管瘤患
，然而国外部
还是认为其作用机制可能跟血管收缩及促进内皮细胞凋亡有关。
[4]
最早Christine Léauté-Labrèze报道的使用普萘洛尔治疗血管瘤患儿大部分系病情严重、复杂的血管瘤患儿，随后国外的一些文献报道
[5,6]
主要将普萘洛尔应用于临床治疗危
及生命的、恶化的、严重影响容貌的、其他治疗无效的病例，疗效显著。而本次研究主要将普萘洛尔应用于婴幼儿头面海绵状血管瘤的治疗，考虑到患者对普萘洛尔的敏感性较高、耐受性较差，结合国外普萘洛尔的治疗剂量及国内相关会议报道
[4,12,13]
，采用1.5mg/(kg·d)，
治疗38例婴幼儿患者，并结合普萘洛尔的药理作用，检测患儿治疗前后心率、血糖、肝肾功能及甲状腺功能等，血糖、肝肾功能及甲状腺功能各项指标在治疗前后对比无统计学意义，而心率在服用第1天变化较大（服药前与服药后1h、3h心率对比有显著差异），第2、3天
仅服药后1h与服药前比较有差异，且无明显心动过缓等现象发生，服药8周后疗效较好，偶有患儿出现腹泻、食欲不振等现象，可自行缓解，未发现明显不良反应，如严重低血糖、低血压、雷诺样四肢冰冷等。故证实普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤是安全、有效的，可作为治疗婴幼儿血管瘤的新方法。但在本次普萘洛尔治疗的38例婴幼儿血管瘤患儿中，有4例出现首次疗程结束，停药后7-10天内出现血管瘤增大、颜色转深等反弹现象，原因尚不明确。Siegfried等
[14]
建议普萘洛尔用药应持续至血管瘤增生期结束或瘤体消退并不再生长，然后
逐渐减量，直至停药，减量持续时间应该超过2周。国内文献目前尚无缓慢停药的报道，结合本次研究出现的反弹现象，建议在普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤过程中，可采取在2周内缓慢减量至停药。同时针对该现象，本次研究在复查肝功能、肾功能、甲状腺功能等无明显异常情况下追加第2个疗程，疗效满意，均有抑制血管瘤的生长，且促进其消退，无明显不良反应的发生，考虑可将普萘洛尔作为治疗婴幼儿血管瘤的新方法。
本研究尚处在起步阶段，样本量较少且随访时间短，对于普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的不良反应的性质及程度大小还不详实，对于普萘洛尔的治疗剂量、疗程的适当与否尚需观察、进一步完善，对于普萘洛尔治疗血管瘤的长期效果及其是否影响婴幼儿以后的生长发育还没有评估。随着临床病例的增加，应不断地完善治疗方案，详细记录、收集数据、量化指标，使疗效评估达到数字化并更加客观详实，借此评估普萘洛尔可否成为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物。 [参考文献]
[1]Mulliken JB, Glowacki J. Cavernous hemagiomas and vascular malformations in infants and children: a classification based on endothelial characteristics. Plast Reconstr Surg,1982,69:412-422.
[2]Gampper T J, Morgan R F. Vascular anomalies:Cavernous hemagiomas. Plast Reconstr Surg,2002, 110(2):572.
[3]Achaner BM，Chang CJ，Vander Kam VM. Management of Cavernous hemagioma of infancy：review of 245 patient. Plast Reconstr Surg,1997,99:1301-1308．
[4]Léautē-Labrèze C，Dumas de la Roque E，Hubiche T，et al． Propranolol for severe Cavernous hemagiomas of infancy．N Engl J Med,2008,358:2649-2651．
[5]Truong MT，Chang KW，Bork DR，et al．Propranolol for the treatment of a life-threatening subglottic and mediastinal IH.J Pediatr,2010,156:335-338． [6]Manunza F，Syed S，Lagud aJ,et al．Propranolol for complicated infantile Cavernous hemagiomas:a case series of 30 infants.Br J Dermatol,2010,162:466-468．
[7]Holmes WJ，Mishra A，Gorst C，et al.Propranolol as first-line treatment for infantile Cavernous hemagiomas. Plast Reconstr Surg,2010,125:420-421．
[8]Mishra A，Holmes WJ，Gorst C，et al.Role of propranolol in the management of
periocular Cavernous hemagiomas .Plast Reconstr Surg,2010,126：671．
[9]D'Angelo G，Lee H，Weiner RI. cAMP-dependent protein kinase inhibits the mitogenic action of vascular endothelial growth factor and fibroblast growth factor in capillary
endothelial
cells
by
blocking
Raf
activation.
J
Cell
Biochem,1997,67:353-366.
[10]Sommers Smith SK，Smith DM.Beta blockade induces apoptosis in cultured capillary endothelial cells. In Vitro Cell Dev Biol Anim,2002,38:298-304． [11]Sidbury
R.Update
on
vascular
tumors
of
infancy.
Curr
Opin
Pediatr,2010,22:432-437．
[12]Sans V, de la Roque ED, Berge J, et al. Propranolol for serve infantile Cavernous hemagiomas: follow-up report. Pediatrics,2009,124(3):e423-e431. [13]Taban M, Goldberg RA. Propranolol for orbital Cavernous hemagioma. Ophthalmology,2010,117(10:195-195.e4
[14]Siegfried EC，Keenan WJ，Al-Jureidini S．More on propranolol for Cavernous hemagiomas of infancy. N Engl J Med,2008,359:2846-2847.
普萘洛尔口服治疗38例婴幼儿头面部海绵状血管瘤的临床观察 - 图文
