毒理学：从生物学角度研究环境因素（主要是化学物质）对生无机体的损害作用及其机制的科学。 描述毒理学 机理毒理学
管理毒理学：依据描述毒理学和机理毒理学对外源化学物毒作用规律的研究成果，确定需要管理的外源化学物，制定法规及卫生标准，进行有效管理，保障接触人群健康。
外源化学物(xenobiotics)：在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
毒物(toxicant)：以较小剂量进入机体后，能够使生物体发生有害反应、严重功能破坏甚至危及生命的任何物质。 危险性(risk)
指一定时期内从事某种活动，如接触外源化学物，引起有害作用，如造成机体损伤、产生疾病或死亡的概率。 安全限值:
对各种有害因素规定的接触限量要求，在低于此接 触量时，根据现有的知识，不会观察到任何直接和/ 或间接的有害作用。通常通过最大未观察到有害作用 剂量（NOAEL）除以安全系数计算得出。
动物试验外推到人通常有三种基本的方法：利用不 确定系数（安全系数）；利用药物动力学外推（广 泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差
别）；利用数学模型。
安全系数(safety factor)：是考虑到动物试验结果外推到人群时的不确定性及人 群毒性资料本身所包含的不确定因素，确定的安全性 界限范围。
安全系数一般采用100，为物种间差异（10）和个体 间差异（10）两个安全系数的乘积
治疗指数（The Therapeutic Index， TI）: LD50/ED50
对于药物，常用治疗指数来计算其安全性，TI越大安全性越高。但治疗指数不够完善，没考虑药物最大有效量时的毒性和剂量－反应曲线斜率。故用安全界限来评价药物的安全性比
治疗指数更佳。 剂量(dose) :
接触剂量(exposure dose)
指外源化学物与机体的接触量。 吸收剂量(absorbed dose)
指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体 内的剂量。 靶剂量(target dose)
指到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物和／或其 代谢产物的剂量。 效应和反应: 效应(effect)
指接触外源化学物所引起的生物学改变。此种变化 的程度用计量单位来表示。 反应(response)
指接触外源化学物的群体中出现某种效应的个体在群 体中所占比例，一般以百分率或比值表示。 毒作用效应谱 (spectrum of toxic effects)
机体接触外源化学物后，依外源化学物的性质和剂量，可引起从微小的生理生化指标异常改变到明显的临床中毒表现，直至死亡的多种毒作用表现. 体内过量负荷- 亚临床变化-死亡
有阈和无阈毒性作用
一般认为，外源化学物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用是有阈值的，而遗传毒性致癌作用和致突变作用则无阈值. 一般毒性
是与特殊毒性相对而言的，主要包括急性毒性、亚慢性和慢性毒性、蓄积毒性及局部毒性等。 特殊毒性
主要指致癌作用、致突变作用、生殖和发育毒性等。 剂量-效应(反应)关系的类型:
1．直线型 2．抛物线型
为先陡峭后平缓的曲线，又称为对数曲线 型。即随着剂量的增加，效应或反应的强度 也增高，且最初增高急速，随后变得缓慢。 如将剂量换成对数值可转变为一条直线。 3．S形曲线 较为常见。 4．U形曲线
靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官（target organ）。 毒物直接发挥毒作用的器官称为靶器官；出现毒性效应的器官称为效应器官。 GLP (Good Laboratory Practice)
为保证试验数据的准确、可靠，对于非临床的实验室研究在研究计划制定、实施、监督、记录及报告等各项工作的过程和条件提出的要求和指导。
毒理学发展趋势：组学技术——毒理基因组学 毒理蛋白质组学 代谢组学 致死剂量：
绝对致死剂量(absolute lethal dose，LDl00) 能引起一组观察生物体全部死亡的最低剂量。 最小致死剂量(minimum lethal dose，MLD)
在一个观察群体中，仅引起个别生物体发生死亡的最 低剂量。
最大耐受剂量(maximal tolerance dose，MTD、LD0) 在一个观察群体中，不引起生物体死亡的最高剂量。 半数致死剂量 (median lethal dose，LD50)
在一个观察群体中能引起50％生物体死亡的剂量。它是依据实验数据，经过计算得到的一个统计值。
观察到有害作用的最低剂量
(lowest observed adverse effect level，LOAEL)
通过实验和观察，引起机体某种有害改变的最低剂量。 最大未观察到有害作用剂量
（no observed adverse effect level, NOAEL）
通过实验和观察，以现有的技术手段和检测指标，未观察到与受试物有关的毒性作用的最大剂量。
阈剂量(threshold dose)
化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变的最低剂量。介于NOAEL和LOAEL之间
毒物动力学中外源化学物的吸收、分布和排泄的移动过程称为生物转运（biotransportation）。外源化学物经酶催化化学结构发生改变的代谢过程也称为生物转化(biotransformation)。 毒动学是研究机体对化学物的作用过程，毒效学（toxicodynamics）是研究化学物对机体的作用过程。
外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程称为吸收。主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮肤。药物治疗还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射等。在毒理学实验中还有腹腔注射等染毒方式。
气态物质到达肺泡后，主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液，其吸收速度受多种因素影响，主要是肺泡和血液中物质的血/气分配系数。血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。肺通气量和肺血流量大小也是影响吸收的因素。
分布指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。分布情况受组织局部的血流量、游离型化学物的浓度梯度、从毛细血管向实质细胞的转运速度、外源化学物与组织的结合点和亲合程度的影响。
表观分布容积（Vd，指假定外源化学物在血液以外组织中的分布和血液中的浓度相同时，分布的全部液体量)等。表观分布容积越大，血浓度越低，组织分布越广泛。
血脑屏障（ Blood-brain barrier，BBB）胎盘屏障（ placental barrier）血—睾丸屏障和血—眼屏障
贮存：脂肪组织、 骨 、肝脏和肾脏
外源化学物的排泄途径主要有从肾脏排到尿和肝脏经胆汁排到粪便中的途径，其它还有肺脏（呼气）、皮肤（汗、皮脂）、乳汁、唾液和泪液等。 生物转化的结果： 代谢解毒(Detoxication)：
外源化学物经生物转化使其毒性降低，易于排出体外的过程
代谢活化 (metabolic activation)：
外源化学物经生物转化使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程
终毒物(ultimate toxicant)：与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应并造成机体损害的化学形态。毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续时间 终毒物的几种类型：①亲电子剂②自由基③亲核剂④氧化还原反应物
生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统，也称为细胞色素P-450氧化酶CYP450。特点:专一性低，活性有限，个体差异大。活性可受化学物影响。 Ⅰ相反应主要包括：氧化、还原和水解反应
还原作用(reduction)：在哺乳动物组织中还原反应活性较低，但在肠道菌群内还原酶的活性较高
Ⅱ相反应(phase Ⅱbiotransformation)
又称为结合作用（ conjugation）。Ⅱ相反应中，毒物原有的官能团或由Ⅰ相反应引入/暴露的官能团,与内源性辅助因子反应。除了甲基化和乙酸化结合反应外，其他Ⅱ相反应显著增加毒物的水溶性，促进其排泄。
葡糖醛酸结合(glucuronidation)是Ⅱ相反应中最普遍进行的一种
影响生物转化的因素：受机体的遗传生理因素和环境因素两大类因素影响
1遗传生理因素如物种、性别、遗传、年龄等，代谢酶的种类、数量和活性差异，如代谢酶的多态性
2各种环境因素主要通过影响代谢酶和辅酶的合成及催化过程，如代谢酶的诱导和抑制 其他因素如营养、疾病等
代谢酶的诱导、激活及抑制、阻遏 当代谢酶被诱导和激活
对经代谢活化的毒物，则表现出毒性增强； 对经代谢转化减毒的毒物，则表现为毒性降低 联合毒作用的评价：1）系数法；2）等效应线图法
急性毒性(Acute Toxicity): 实验动物一次接触或24小时内多次接触某一化学物所引起的毒性效应，甚至死亡。
染毒后一般要求观察14天：详细观察和记录实验动物的中毒体征、 发生时间、体征发展的过程、 死亡前特征等。有助于了解该化合物的靶器官并可能为中毒机制提供线索。实验动物的体重变化：染毒前、后和死亡时测体重. 非致死性指标的可逆性。
毒理学知识点总结
