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项目名称 提名者 Orexin系统对肥胖相关疾病的调控及机制的研究 中国医科大学 我单位认真审阅了该项目提名书及附件材料，确认全部材料真实有效，相关项目符合辽宁省科技奖励填写规范和要求。 按照要求，我单位、完成单位和完成人所在单位均对该项目进行了公示，无异议。 该项目围绕 Orexin 系统对肥胖相关疾病的调控及机制开展了系列研究。下丘脑 Orexin A 及其受体基因的异常表达，与机体瘦素及其受体反向相关，共同调控机体摄食等行为，诱导肥胖、脂代谢异常和胰岛素抵抗的发生。首次提出完善了 Orexin系统在胰岛 β 细胞凋亡和自噬中的作用，寻找出胰岛功能缺陷个体预测和早期诊断的分子标志。Orexin A及其受体在性腺、肾上腺也同样表达，发挥着调节能量代谢、神经兴奋、生长、发育、生殖等多种内分泌功能。Orexin A 及其受体同样对多种肿瘤细胞能量代谢、增殖、凋亡、自噬有影响，这一研究结果可能为未来抗肿瘤治疗提供有效的分子学机制依据。该项目为临床多种降糖药物以及减重手术针对分子机制的靶向治疗提供了重要的指导意义。通过调控PI3K/AKT/mTOR和ERK等信号转导通路对糖尿病进行治疗，除降低血糖、改善胰岛素抵抗外，还改善脂代谢水平、减轻体重、降低血压，促进糖尿病的全面管理。 综上，该项目瞄准国际前沿，采取基础与临床相结合、多学科协作的研究模式，历经近 7 年，取得了多项创新性成果，取得了显著的社会效益。 对照辽宁省科技奖励条件，推荐该项目申报 2018 年辽宁省科技进步奖二等奖。 中国目前已经超越美国成为世界上肥胖人数最多的国家，肥胖已成为全球共同关注的重大公共卫生问题。在多项国家级和省部级科研课题的支持下，本项目围绕肥胖及其相关疾病的早期诊断和精准治疗开展了与增食欲素（Orexin）系统相关的一系列具有重要临床价值和应用前景的研究。研究探讨了Orexin A及其受体在下丘脑、胰腺、性腺、肾上腺、脂肪组织、胃肠肿瘤、肝脏肿瘤等多种细胞项目简介 中的表达情况，经多条信号转导通路发挥调节机体摄食、脂代谢、能量代谢、多种腺体激素分泌、干预细胞存活等生物学作用，同时也对多种肿瘤细胞有强大的生物学效应。 下丘脑分泌的神经肽—Orexin及其受体在摄食、运动、睡眠、觉醒和能量平衡的调节中发挥重要作用。项目研究发现下丘脑Orexin A及其受体基因的异常表达，与机体另一重要体重调控激素Leptin（瘦素）及其受体反向相关，共同调控机体的摄食等行为，从而诱导肥胖、脂代谢异常和胰岛素抵抗的发生。国际上首次在分化

提名意见

的3T3-L1脂肪细胞中发现，Orexin A及其受体通过ERK1／2、JNK和p38 MAPK信号转导途径增加GLUT4 mRNA的表达和脂质的积累。此外，在3T3-L1前脂肪细胞中，Orexin A增加PPARγ2 mRNA的表达，影响能量代谢。 胰岛功能缺陷与胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的两个决定因素。本项目提出完善了Orexin系统在胰岛β细胞中的作用，系统评估了OX1R/FOXO1/Atg7在胰岛β细胞自噬、凋亡、胰岛功能缺陷病理过程中的作用和相关分子机制，寻找出胰岛功能缺陷个体预测和早期诊断的分子标志，对糖尿病的发病和防治都是全新靶点，为糖尿病规范化、个体化综合治疗提供新策略。国际上首次发现在INS-1细胞中Orexin A激活OX1R，通过AKT信号转导通路干预INS-1细胞的自噬，调控细胞增殖与凋亡。 Orexin A及其受体除了在下丘脑、胰腺中表达，我们发现其在性腺、肾上腺也同样表达，发挥着调节能量代谢、神经兴奋、生长、发育、生殖等多种内分泌功能。国际上首次发现，在睾丸间质细胞中Orexin A通过MAPK信号通路干预3β-HSD的表达和睾酮分泌，影响性腺的生长、发育和生殖功能。Orexin-A结合其OX1 受体后，通过AKT途径促进NCI-H295R细胞增殖、抑制凋亡、促进类固醇合成酶3β-HSD的表达、促进皮质醇释放，从而调节细胞功能；亦可以通过OX1受体/mTORC1途径促进皮质醇分泌，同时4E-BP1和p70S6K1参与其中。Orexin-A及其受体1可能成为调节肾上腺皮质功能紊乱的治疗靶点之一。 肿瘤是与肥胖、糖尿病密切相关的共患疾病，胰岛素抵抗是其发病的共同基础。本项目研究在国际上首次发现了Orexin A及其受体对多种肿瘤细胞代谢具有影响。在肝癌细胞中，Orexin A通过PI3K/Akt/mTOR和HIF-1α信号通路影响体外肝细胞癌的葡萄糖代谢。在胃癌细胞中，Orexin A通过干预OX1R/ERK和AKT通路，影响胃癌细胞的增殖与凋亡。在结肠癌细胞中，Orexin A通过ERK通路诱导细胞自噬的发生。因此，这一研究结果可能为未来抗肿瘤治疗提供有效的分子学机制依据。 综上所述，本项目始终促进研究成果向临床诊疗新技术的转化。以成果为依据开展的相关疾病的综合诊治，使9家医院 2000 多名患者的相关指标的临床检测率显著提高。项目研究成果在国内外发表论文近30篇，被 SCI 收录 12篇，IF总值30.076分,在多个国际、国内内分泌代谢会议上交流，受到国内外同行的关注和较高评价。

1. 科技查新报告 2017年11月，中国医科大学图书馆对本项目进行了科技查新,查新报告编号为：21011417087。部分查新咨询结论如下： 中文文献中，有文献报道Orexin A对大鼠胰岛分泌功能调控作用；有文献报道orexin A对绵羊卵巢颗粒细胞3β-HSD等蛋白表达的影响；有文献报道Orexin-A对癫痫大鼠学习记忆能力及海马齿状回神经细胞增殖的影响，其机制可能与ERK1/2激活有关；有文献报道成纤维细胞生长因子2激活肾上腺皮质癌H295R细胞的ERK、AKT信号通路，不同于课题组研究对象为Orexin；有文献报道了orexin-A对大鼠血压及血浆促肾上腺皮质激素和皮质酮浓度的影响，不同于课题组研究的H295R细胞以及参与的各种激酶和通路；有文献报道结/直肠癌患者血清Orexin A的水平变化，未提及HCT-116和ERK通路；有文献报道食欲素诱导结肠癌细胞凋亡机制；有文献报道ERK信号通路参与逆转人大肠癌多药耐药细胞HCT-8/VCR耐药作用机制；有文献报道检测结直肠癌细胞HCT-116及HUVEC细胞中ERK、AKT蛋白表达差异情况；大多数文献报道了不同因素、不同药物对抑制肝癌细胞株HepG2增殖及HIF-1α/VEGF的表达影响；有文献客观评价 报道通过抑制HIF-1α表达和PI3K/Akt信号通路活化减少肝癌细胞HepG2侵袭的报道；有文献报道食欲素-A通过促进低氧诱导因子1α表达发挥脑保护效应。 外文文献中，有文献报道Orexins通过Akt信号通路保护神经元细胞；有文献报道Orexin通过PI3K信号转导在脂肪细胞中增加脂质积累；有文献报道orexins增强3β-羟基类固醇脱氢酶的启动活性；有文献报道Orexin-A通过OX1R介导的海马神经再生诱导ERK1/2活化从而逆转PTZ诱导的大鼠空间学习记忆障碍；有文献报道orexin-A活化MEK/ERK途径从而促血管再生；有文献报道在人类肾上腺皮质的NCI H295R细胞中，Orexins通过多种信号途径刺激类固醇的急性调节蛋白表达；有文献报道Orexin A作为结肠癌一种有希望的治疗靶点和结肠癌中食欲肽异常表达；有文献报道小鼠和帕金森模型中通过HIF-α活性的增加调节orexin-A的神经保护作用。 2. 检索证明 2018年3月，中国医科大学图书馆检索了本项目第一完成人赵玉岩为通讯作者/第一作者发表的外文成果在美国科学引文索引（SCIE）数据库中的收录、引用情况及期刊影响因子，结论如下： SCIE收录论文：共12篇，IF总分30.076，SCI他引次数47，他引总次数67。

本项目始终坚持研究内容来源于临床实践，服务于临床应用的原则，促进研究成果向临床诊疗新技术的转化。如： 1. 针对肥胖、胰岛功能缺陷、胰岛素抵抗个体化预后判定的不足，提出了胰岛β细胞线粒体自噬分子标志物及OX1R联合检测方案，预后评估优势显著； 2. 通过比较胰岛β细胞功能缺陷预后评估价值，提出胰岛功能缺陷、β细胞自噬干预的新概念，国内外首次提出其抑制剂联合自噬抑制剂改善胰岛功能缺陷的实验性治疗策略； 3. 发现一系列胰岛功能缺陷相关胰岛β细胞自噬干预的分子标志物及其作用机制，为胰岛功能缺陷胰岛素抵抗靶向药物的开发提供了新依据； 4. 通过筛查OX1R与胰岛β细胞自噬相关基因表达，发现了与orexin/OX1R胰岛β细胞自噬的发生发展、预后密切相关的分子标志，为胰岛功能缺陷胰岛素抵抗个体化治疗提供了新思路。 推广应用情况 以如上结果为依据开展的胰岛功能缺陷、胰岛素抵抗个体化、规范化综合诊治，使9家医院2000多名胰岛功能缺陷、胰岛素抵抗患者的临床检测率显著提高，靶向药物有效应用，也为国内许多知名科研单位提供了大量技术支持。 该项目通过对肥胖和糖尿病相关分子机制的深入研究，为临床多种降糖药物以及减重手术针对分子机制的靶向治疗提供了重要的指导意义。新近研究显示，GLP-1受体激动剂、 DPP-4抑制剂、双胍类等新型和经典降糖药物以及近年来不断发展的减重手术通过调控PI3K/AKT/mTOR和ERK等信号转导通路对糖尿病进行治疗，除降低血糖、改善胰岛素抵抗外，还改善脂代谢水平、减轻体重、降低血压，促进糖尿病的全面管理。项目研究成果在国内外发表论文近30篇，被SCI收录12篇，总影响因子30.076分，SCI他引次数47，他引总次数67。培养研究生34人次，其中博士12人，硕士22人。在多个国际、国内内分泌代谢会议上交流，受到国内外同行的关注和较高评价。项目参与举办辽宁省糖尿病继续教育医师进修班3期，培养进修医师280人次，对我国糖尿病胰岛素抵抗诊治水平的提高和发展起到了促进作用，获得了广泛而显著的社会效益。 主要知识产权证明目录（不超过10件） 知识产权类别 无

知识产权具体名称 无 无 无 无 无 无 无 国家 （地区） 授权号 授权日期 证书编号 权利人 发明专发明人 利有效状态 无

完成人情况 1.姓名：赵玉岩 排名：1 行政职务 ：无 技术职称 ：教授 工作单位：中国医科大学附属第一医院 完成单位：中国医科大学附属第一医院 对本项目贡献：围绕肥胖及其相关疾病的早期诊断和精准治疗开展了与 Orexin（增食欲素）系统相关的一系列具有重要临床价值和应用前景的研究。首次发现并证实了 Orexin A 及其受体在下丘脑、胰腺、性腺、肾上腺、胃肠道等全身多个器官中均广泛表达，通过其下游的信号转导通路发挥着调节机体摄食、脂代谢、能量代谢平衡，促进机体生长发育等内分泌代谢作用，同时也对多种肿瘤细胞有强大的生物学效应。 2.姓名：都健 排名：2 行政职务：副院长 技术职称：教授 工作单位：中国医科大学附属第四医院 完成单位：中国医科大学附属第四医院 对本项目贡献：应用 ChIP-on-chip 技术及自噬相关基因芯片技术，寻找胰岛β 细胞内激动 OX1R 与自噬蛋白相互作用的可能的细胞自噬因子。 3.姓名：常晓岑 排名：3 行政职务：无 技术职称：医师 工作单位：中国医科大学附属第四医院 完成单位：中国医科大学附属第一医院 对本项目贡献：明确了 OX1 受体 mRNA 和蛋白在 NCI-H295R 细胞中有表达。Orexin-A 从基因和蛋白水平刺激 OX1受体的表达，且该作用与 orexin-A 剂量有关。证实了外源性 Orexin-A 结合于 OX1 受体后可以通过 AKT 途径可以促进 NCI-H295R 细胞增殖、抑制凋亡、促进类固醇合成酶 3β -HSD 的表达、促进皮质醇释放从而调节细胞功能。另外也证实 orexin-A 可以通过 OX1 受体/mTORC1 途径促进皮质醇分泌，同时 4E-BP1 和 p70S6K1 参与其中。 4.姓名：刘媛媛 排名：4 行政职务：无 技术职称：医师 工作单位：大连医科大学附属第一医院 完成单位：中国医科大学附属第一医院 对本项目贡献：阐明 Orexin 系统在肿瘤细胞葡萄糖代谢中的作用。 5.姓名：温晶 排名：5 行政职务：无 技术职称：医师 工作单位：中国医科大学附属第四医院 完成单位：中国医科大学附属第一医院 对本项目贡献：阐明 Orexin 系统在胰岛β 细胞凋亡和自噬中的作用。 6. 姓名：沈扬 排名：6 行政职务：无 技术职称：主治医师 工作单位：中国医科大学 完成单位：中国医科大学附属第一医院 对本项目贡献：国际上首次发现orexin A通过OX1R介导上调脂肪细胞PPAR-γ2 mRNA表达，并首次证实Orexin A通过OX1R介导激活ERK、JNK、P38信号途径增加分化的脂肪细胞GLUT4表达水平及TG含量，进而阐明orexin A及其受体OX1R对脂肪细胞糖脂代谢的调控作用及其可能的分子机制。 7.姓名：琚姝婧 排名：7 行政职务：无 技术职称：副主任医师 工作单位：大连医科大学附属第二医院 完成单位：中国医科大学附属第一医院 对本项目贡献：ORXA在大鼠肝细胞里通过PI3K/AKT传导通路影响FOXO1磷酸化并影响细胞增殖与凋亡。 8.姓名：郑德禄 排名：8 行政职务：无 技术职称：医师 工作单位：大连大学附属中山医院 完成单位：中国医科大学附属第一医院 对本项目贡献：阐明了Orexin A通过MAPK途径刺激大鼠睾酮产生，并调控睾酮产生限速酶3β-HSD表达。 9.姓名：张楚辞 排名：9 行政职务：无 技术职称：医师 工作单位：沈阳市妇婴医院 完成单位：中国医科大学附属第一医院