制药用水简介

制药用水简介

制药用水通常指制药工艺过程中用到的各种质量标准的水。制药用水是制药生产过程的重要原料，参与了整个生产工艺过程，包括原料生产、分离纯化、成品制备、洗涤过程、清洗过程和消毒过程等。因此，在制药生产过程中，制药用水系统是至关重要的组成部分。

制药用蒸汽系统是湿热灭菌的一种介质，主要应用于注射用水系统、湿热灭菌柜、生物反应器、配液罐、管路系统、过滤器等重要设备与系统的灭菌。常见的制药用蒸汽系统主要为纯蒸汽系统，纯蒸汽的冷凝水直接与设备或物品表面接触，或者接触到用以分析物品性质的物料，纯蒸汽冷凝后的水质需满足注射用水质量标准，因此，制药用蒸汽系统也是医药行业无菌生产工艺过程中一个非常重要的组成部分。

制药用水和制药用蒸汽的质量从药品生产质量管理规范（GMP）和药典的角度来看非常重要，从良好的工程管理规范（GEP）和经济的角度来看也同样重要，制药生产企业必须证明其所使用的制药用水系统与制药用蒸汽系统能始终如一地提供达到质量标准的制药用水与制药用蒸汽。

通常情况下，制药行业将制药用水系统与制药用蒸汽系统统称为制药用水系统，简称水系统。制备制药用水的本质是减少或消灭潜在的污染源，欧盟和WHO将制药用水中的杂质列为潜在杂质来源之一，基于这个问题的考虑，本书提出如何进行制药用水制备、储存与分配系统的设计并确保污染风险得到控制。

1.1 制药用水的分类

对制药用水的定义和用途，通常以药典为准，各国药典对制药用水通常有不同的定义、不同的用途规定。

从使用角度分类，制药用水主要分为散装水与包装水两大类。散装水特指制药生产企业按相关生产工艺自制的制药用水，例如，中国药典认可的散装水包括纯化水和注射用水；欧盟药典认可的散装水包括散装纯化水、草药提取用水和注射用水；美国药典认可的散装水包括散装纯化水、血液透析用水和注射用水等。包装水也称成品水，特指按制药工艺生产的包装成品水，例如，中国药典收录了灭菌注射用水；欧盟药典收录了包装纯化水和灭菌注射用水等；美国药典收录了抑菌注射用水、灭菌吸入用水、灭菌注射用水、灭菌冲洗用水和灭菌纯化水等多种产品水（表1）。

表1 制药用水的分类

灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂、注射剂的稀释剂和检测溶剂等。例如，在细菌内毒素检查过程中，检查用水需使用内毒素含量小于0.015EU/ml（用于凝胶法）或0.005EU/ml（用于光度测定法）且对内毒素试验无干扰作用的灭菌注射用水。

客观来说，制药工艺过程中用到的各种质量标准的水并不仅仅局限于药典质量标准，制药用水还可分为药典水与非药典水两大类。

药典水特指被国家或组织收录的制药用水，而非药典水特指未被药典收录，但可用于制药生产的制药用水，例如饮用水、软化水、蒸馏水和反渗透水等。非药典水至少要符合饮用水的要求，通常还需要进行其他的加工以符合工艺要求，非药典水中可能会包含一些用于控制微生物而添加的物质，因而不必符合所有的药典要求。有时，非药典水会用其所采用的最终操作单元或关键纯化工艺来命名，例如，反渗透水；在其他情况下，非药典水可以用水的特殊质量属性来命名，例如，低内毒素水。值得注意的是，非药典水不一定比药典水的质量更差，事实上，如果应用需要，非药典水的质量可能比药典水的质量更高。通过合理的说明，非药典水也可应用到整个制药操作中，包括生产设备的清洗、实验室应用，以及作为原料药生产或合成的原料，但是，需要注意的是，药典制剂的配制必须使用药典水。无论是药典水还是非药典水，用户均应制定适宜的微生物限度标准，应根据产品的用途、产品本身的性质以及对用户潜在的危害来评估微生物在非无菌制剂中的重要性，并期望生产者根据所用制药用水的类型来制定适当的微生物数量的警戒限和行动限，这些限度的制定应基于工艺要求和讨论的系统的历史记录。

1.2 水系统的组成

制药生产企业关心的制药用水主要是原料水，即纯化水、高纯水和注射用水等。从功能角度分类，制药用水系统主要由制备单元和储存与分配单元两部分组成（图1）；制药用蒸汽系统主要由制备单元和分配单元两部分组成。

制备单元主要包括软化水、纯化水机、高纯水机、蒸馏水机和纯蒸汽发生器，其主要功能为连续、稳定地将原水\净化\成符合企业内控指标或药典要求的制药用水；储存与分配单元主要包括储存单元、分配单元和用点管网单元，其主要功能为以一定缓冲能力，将制药用水输送到所需的工艺岗位，满足相应的流量、压力和温度等需求，并维持制药用水的质量始终符合药典要求。

制药用水极易滋生微生物，微生物指标是其最重要的质量指标之一。在制药用水系统的设计、安装、验证、运行和维护中需采取各种措施抑制其微生物的繁殖。鉴于制药用水在制药工业中既作为原料又作为清洗剂，且极易滋生微生物，各国药典对制药用水的质量标准和用途都有明确的定义和要求。制药用水与产品直接接触，其对药品的质量有着直接的影响，各个国家和组织的GMP将制药用水的制备和储存分配系统视为制药生产的关键系统，对其设计、安装、验证、运行和维护等提出了明确要求。 1.3 药典标准

药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药品监督管理局主持编纂、颁布实施，国际性药典则由公认的国际组织或有关国家协商编订。到20世纪90年代初，世界上至少已有38个国家编订了国家药典，另外还有区域性药典3

种及世界卫生组织编订的《国际药典》。药品标准是药品现代化生产和质量管理的重要组成部分，是药品生产、供应、使用和监督管理部门共同遵循的法定依据，制定药品标准对加强药品质量的监督管理、保证质量、保障用药安全有效、维护人民健康起着十分重要的作用。

药品质量的内涵包括三方面：真伪、纯度与品质优良度，三者的集中表现是使用中的有效性和安全性，因此，药品标准一般包括以下内容：法定名称、来源、性状、鉴别、纯度检查、含量（效价或活性）测定、类别、剂量、规格、贮藏、制剂等。纯化水与注射用水是制药生产过程中的重要原料，其质量的优劣将直接决定最终生产的药品质量，因此，各个国家或组织对其均有明确的规定。表2与表3列出了最新版中国药典、欧洲药典与美国药典关于散装纯化水和散装注射用水的不同质量标准。

表2散装纯化水的质量对照表

备注：

（1） 参见本章附录一《GB 5749-2006生活饮用水卫生标准》。 （2） 纯化水TOC检测法和易氧化物检测法两项可选做一项。 质风险评估。

（3） 散装纯化水电导率不符合散装注射用水（0619）规定时，则根据5.20章节进行元素杂

表3散装注射用水的质量对照表