免疫细胞调控创面愈合的研究进展
何秀娟 张金超 刘青武 林 燕 李 萍
【摘 要】摘 要 本文就参与急性和慢性皮肤创面愈合的免疫细胞研究进展进行综述，包括传统的炎性细胞和创面修复细胞的新进展，例如中性粒细胞胞外诱捕网，巨噬细胞表型转化和胞葬功能异常等，增加了适应性免疫细胞(T 细胞、朗格汉斯细胞)的功能，揭示了各种免疫细胞在创面修复中的关键作用。在此基础上可指导临床靶向治疗来促进创面修复。 【期刊名称】《医学研究杂志》 【年(卷),期】2024(048)009 【总页数】5
【关键词】关键词 创面修复 免疫细胞 研究进展
基金项目：国家自然科学基金资助项目(81774312，81774328，81804093)；北京市自然科学基金资助项目(7184216)
一、急性创面
创面愈合是个复杂而又有序的病理生理过程，通常分为凝血、炎症、增殖和重塑共4个阶段。血小板最先到达创面，启动凝血级联反应防止血液流失，并为后续的细胞浸润提供临时细胞外基质(extracellular matrix， ECM)；此外，分泌转化生长因子β1(fibroblast growth factor-2，TGF-β1)和血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factors，PDGFs)来活化成纤维细胞和间充质细胞以及募集和活化中性粒细胞和巨噬细胞。血小板缺陷与伤口愈合延迟相关，提供自体高浓度血小板血浆(platelet rich plasma，PRP)可促进伤口愈合[1, 2]。 1.中性粒细胞:创伤早期中性粒细胞是第一个被募集到受伤组织的免疫细胞，在
发生凋亡之前存留约24h，在杀死微生物和促进伤口愈合方面起着重要作用。中性粒细胞分泌多种抗菌物质：活性氧(reactive oxygen species，ROS)，抗菌肽和抗菌蛋白酶，在中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps，NETs)的帮助下吞噬入侵病原体[3]；中性粒细胞还分泌包括IL-17和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的多种细胞因子和生长因子，这些因子趋化炎性细胞并促进成纤维细胞，角质形成细胞和内皮细胞的增殖[4]。中性粒细胞完成清除功能后发生凋亡，随后被巨噬细胞清除。C-X-C基序趋化因子受体2(C-X-C motif chemokine receptor 2，CXCR2)是中性粒细胞趋化性的重要介质，结合伤口部位的角质形成细胞释放的大量趋化因子配体发挥作用，包括C-X-C趋化因子配体(C-X-C chemokine ligand，CXCL)-1、-5和-8。在伤口愈合的早期阶段，CXCR2敲除小鼠可干扰中性粒细胞的募集导致伤口愈合延迟，然而也表现出单核细胞浸润时间改变，IL-1β分泌减少，角质形成细胞迁移和增殖减少，因此伤口愈合延迟可能是许多因素复合的结果[5]。另一项研究发现耗竭小鼠的中性粒细胞加速了伤口闭合和再上皮化，因此中性粒细胞在皮肤修复过程中的作用相对复杂[6]。
2.巨噬细胞：单核细胞来源的巨噬细胞已在伤口愈合领域得到广泛研究，被认为是该过程中最重要的免疫细胞。中性粒细胞凋亡过程中释放细胞因子可趋化单核细胞，其在损伤后5～6h开始出现并分化为巨噬细胞，可在伤口部位存留数周。此外大多数组织中定居的巨噬细胞在受伤后增殖，然而小鼠伤口模型证实这些巨噬细胞对伤口愈合时间或组织完整性几乎没有影响，在皮肤伤口愈合中的作用仍然难以捉摸[7]。
巨噬细胞在整个愈合过程中经历表型变化，这有助于伤口微环境从促炎症转变
为促修复状态，最常研究的表型是M1型(即经典活化的巨噬细胞)和M2型(即选择性活化的巨噬细胞)[8]。这种M1和M2分类起源于细胞的体外表征，但最近提出了一种改进的分类系统，将巨噬细胞亚群与激活途径联系起来，例如M(IFN-γ)、M(IL-4)等[9]。然而，目前很难知道哪种途径可以在体内激活巨噬细胞。
巨噬细胞对于正常的伤口愈合至关重要。在初始浸润时，促炎巨噬细胞(M1)去除细胞碎片、受损的基质、微生物和中性粒细胞；分泌IL-1、成纤维细胞生长因子-2(fibroblast growth factor-2，FGF-2)、PDGF和VEGF等促炎细胞因子和生长因子，动员更多的免疫细胞，并促进角质形成细胞、成纤维细胞和上皮细胞的增殖。在组织新生阶段，微环境触发巨噬细胞转变为抗炎表型(M2)，M2分泌TGF-β1等抗炎细胞因子促进ECM合成和伤口收缩。在最后阶段，抗炎巨噬细胞帮助ECM重组和吞噬残留的碎片。Lucas等[10]使用组织修复各个阶段巨噬细胞耗竭的小鼠证明了其重要性。早期巨噬细胞耗竭显著减少肉芽组织形成，上皮化受损和减少瘢痕形成。中期阶段巨噬细胞耗竭导致严重出血，而晚期耗竭并未显著影响愈合的结局。此外，抗炎巨噬细胞通过降解ECM形成管腔来引导内皮细胞增殖和迁移，并释放FGF和胎盘生长因子(placental growth factor，PLGF)等血管生成因子，从而间接促进血管生成[11]。 3.T淋巴细胞:T淋巴细胞(T细胞)对炎症消退和组织重塑也至关重要。在炎症阶段，巨噬细胞分泌干扰素-γ(interferon gamma，IFN-γ)等趋化因子，吸引T细胞到达伤口。IFN-γ还促进CD4+T辅助细胞1型(TH1)极化，这有助于伤口最初的促炎微环境。组织定居的γδT细胞也调节皮肤伤口愈合，其通过分泌FGF-7、FGF-10和胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)等生
免疫细胞调控创面愈合的研究进展
