抗生素的序贯疗法

抗生素的序贯疗法

1、概述 ：1987 年Quintiliani 等人提出了抗生素序贯疗法的概念。随后，序贯疗法，降级疗法和转换疗法等提法也相继出现。它们虽各有不同含义，但总的可称为序贯疗法。序为次序或顺序,贯则为连贯、继续，即在采用抗生素治疗感染性疾病时应依次序而连续用药。这种疗法为合理应用抗生素、减少滥用与浪费起到了积极有益的作用，临床研究证实，用于成人社区获得性肺炎、泌尿、皮肤软组织损伤等感染，用于治疗小儿肺炎及感染性疾病， 安全、有效，已成为当今国内外临床各科、各专业抗菌治疗的一大进展。

2、序贯疗法的种类 :序贯疗法是一个统称，可分为以下几个方面。

⑴ 序贯疗法 是指同一种抗生素不同剂型间的转换，即由静脉给药变为口服,其药效不变。如阿莫西林-克拉维酸和乳酸左氧氟沙星由注射剂向片剂的转变.

⑵ 转换疗法 是指不同抗生素由静脉给药改为口服给药,其药效不变.一般是同一级抗菌药物不同药物间的转换,如静脉滴入第3 代头孢菌素，转为口服头孢菌素。

⑶ 降级疗法（降阶梯疗法） 又称“下台阶疗法”或“下行疗法”, 是指相同或不同抗生素由静脉给药改为口服给药,其药效下降.这种转变一般是由高级抗生素改为低一级的抗生素.如静滴第3 代头孢菌素，病情好转改为第2代静滴或口服。是近年来提出的一种经验性抢救重症感染性疾病的抗感染治疗方案，要求在治疗初始即选用最佳的广谱抗生素，以覆盖革兰阴性与阳性等所有可能引起感染的致病菌，迅速控制感染，即采用抗菌素“一步到位, 重拳出击”的原则。在用药４８～７２Ｈ，当病情得到控制，临床症状改善，体温下降，这时有关细菌学检测与药敏已回报，再调整相应抗生素，换用适宜的相对窄谱的抗菌素。

⑷后继疗法(follow-on therapy) 是指同级或不同级别的抗生素由静脉给药转变为口服给药,其疗效可以不变,也可以下降.

⑸层流疗法(streamlining therapy) 是指由(多种)广谱抗生素静脉给药转变为(单一)窄谱抗生素静脉或口服给药.

序贯疗法的共同点是：先从胃肠外给药(静滴、肌肉)， 待病情得到控制后再转为口服给药。实际上这种治疗方法国内儿科早已应用，例如治疗呼吸道感染，在静滴抗生素控制临床症状后，即停止滴入，为巩固疗效，又口服几天抗生素，实际上就是序贯疗法。

3、药理学依据

3.1 由抗生素本身的特点所决定 到医院门诊就诊或住院治疗的感染性疾病,如果要通过静脉给予抗生素一般都是中重度感染,此时静脉给药血药浓度高、起效快,能迅速控制感染,达到挽救生命的目的.如果口服给予抗生素则由于吸收缓慢、且血药浓度不高,难以达到预期效果,有时甚至会贻误治疗时机而造成不良后果.静脉给予抗生素3～4d后患者感染的临床症状或体征明显好转,能够口服且有合适的口服抗生素代替静脉注射的抗生素,则可实施转换.

3.2 由抗生素本身的特点所决定 ①有些抗生素各种规格和剂型比较齐全,不但有输液剂、供肌肉注射的注射剂,而且还有口服制剂、外用制剂.这就为抗生素的转换疗法提供了可能.如喹诺酮类抗生素即属此类.②有些抗生素本身由于口服不吸收或在消化道容易被破坏,不适合做成口服制剂而只有注射剂,但同类抗生素中却有抗菌谱、抗菌作用强度和体内药物动力学特征相似的口服制剂.因而也为抗生素的转换疗法提供了可能.β-内酰胺类抗生素(青霉素类和头孢菌素类等)的部分品种即属这种情况.

3.3 降低患者治疗费用 众所周知注射治疗的费用远远高于口服治疗,这是由注射剂本身费用、注射操作相关费用、误工费等所决定的,有时可因注射造成注射部位红肿、疼痛甚至静脉炎.因此,适时进行抗生素的转换疗法可以降低患者的治疗费用,减轻患者的经济负担,同时还可以节约医药资源(加快

医院病床周转,增加医院收容).这正是序贯疗法在全世界广泛使用的药物经济学原因.

3.4 提高患者对治疗的顺从性 很多疾病的临床治疗效果之所以不好,除了诊断、药物的选用、患者本身情况不佳以外,患者对治疗的不顺从性也是一个重要原因.抗生素从注射给药转为口服给药可以提高患者对治疗的顺从性. 4、 序贯疗法对患者的要求

4.1 必须是急性感染 急性感染一般病情较急、较重,医生通过对病情的初步判断,首先经验性的静脉给予适当抗生素治疗,以达到迅速控制感染、挽救生命的目的.待培养结果出来后对使用的抗生素进行调整,使用对微生物敏感的抗生素或窄谱抗生素.通过3～5d的静脉给药治疗,患者病情得到控制,临床症状或体征明显改善,此时改为相应的口服抗生素进行治疗.

4.2 必须是中重度感染 患者如是轻度的感染则无须住院治疗或进行门诊留观,只要诊断明确,口服抗生素治疗即可,没有必要静脉给予抗生素.只有中重度感染患者才适合进行抗生素的序贯治疗.但近年也有口服抗生素成功治疗中重度感染的范例.

4.3 必须能够口服、胃肠吸收良好 患者如果神志不清、昏迷不醒,或恶心呕吐、腹痛腹泻,显然是不适合施行序贯疗法的.

4.4 不适宜进行序贯疗法的患者 患者如免疫功能低下,则应在提高免疫力的同时方可进行序贯疗法,否则抗生素的效果会比预期的要差.感染性心内膜炎、败血症、化脓性脑膜炎和某些中枢神经系统感染、眼内炎的患者也不宜进行序贯疗法,因为这些感染需要较高血药浓度并且需长期胃肠道外给药,这是口服给药难以达到的.

美国Duke大学医学中心静脉N口服转换的标准为：1.不存在需要注射给药治疗的感染性疾病，无论是经验治疗或针对性抗菌药物治疗，这些疾病包括粒细胞缺乏患者发热、严重免疫损伤宿主感染、急性化脓性脑膜炎、骨髓炎、感染性心内膜炎、脓毒血症性休克或播散性病毒感染，例如巨细胞病毒感染；2.不存在严重感染或危及生命的感染；3.感染的临床症状及体征已显著改善或消失；4.患者24小时内体温正常或最高体温不超过)37.9℃；5.重复检测，连续2次外周血白细胞计数及分类计数中性粒细胞百分比正常；6.胃肠道功能恢复，药物吸收正常，无呕吐、腹泻或其它胃肠道功能异常；7.患者能够接受口服治疗（口服或鼻饲）.

英国Taysidde大学教学医院Kihgs Cross Hospital的标准则较为简单：1.连续2次或多次无脓毒血症持续存在的证据，如体温＞38℃、脉搏＞90/min,呼吸＞20/min或外周血白细胞计数＜4×10^9个/L或＞12×10^9个/L；2.患者无粒细胞缺乏，即粒细胞绝对计数＞1.0×10^9个/L；3.无特别需要静脉用药的感染，如感染性心内膜炎、急性化脓性脑膜炎等；4.有满意的口服制剂可供使用；5.有可供使用的口服途径，而且无呕吐或胃肠道吸收不良。这些标准指导口服转换的核心原则是相同的。部分机构的转换标准中还包括C反应蛋白恢复正常或显著降低。

5 序贯疗法对抗生素的要求

实施序贯疗法对抗生素提出的要求包括:抗生素的抗菌活性、药物动力学和药效学、耐药性、不良反应和对治疗的依从性以及治疗费用等,其中药物动力学、不良反应和对治疗的依从性尤其重要.

5.1 抗菌谱和抗菌活性大致相同 要求抗菌谱相同、抗菌活性相同或相似.施行序贯疗法时,如果是在同一种抗生素之间进行,则抗菌谱一致不成问题.但如果是在不同的抗生素之间进行,那么就有抗菌谱一致性的问题,特别是不同抗生素之间的降级疗法更要注意.比如,使用第3代的头孢哌酮或头孢他定注射剂静脉给药治疗绿脓杆菌感染,随后使用头孢拉定胶囊进行序贯疗法显然是非常错误的.又如第3代头孢菌素头孢曲松实施序贯疗法时应选择第3代的口服头孢菌素.

5.2 良好的药物动力学特征 ①口服抗生素必须吸收良好,有足够高的生物利用度(≥90%).在口服

一定的剂量后能够达到与静脉给药接近的血药浓度,这样才能够达到杀灭或抑制细菌的目的.氨基糖苷类抗生素、第2代头孢菌素中除头孢呋辛外的其它品种、第3代头孢菌素类中的大多数、青霉素G、万古霉素、单环类β-内酰胺类抗生素、多粘菌素B、抗真菌药两性霉素B等都是由于口服不吸收或吸收很少、易被胃肠酸碱和消化酶破坏,生物利用度低,故无片剂供应,用于序贯治疗时应选用其它相应口服抗生素.氯霉素、复方磺胺甲恶唑(TMPSMZ)、多西环素、米诺环素、利奈唑胺(linezolid)、氟喹诺酮类、克林霉素、氟康唑和甲硝唑等既有注射剂也有生物利用度良好的口服制剂.②体内良好的分布特征.口服抗生素应该有与静脉注射抗生素有相同或相似的分布,在感染部位能达到有效的抑菌或杀菌浓度,否则这种口服抗生素不适宜用于序贯疗法.同时抗生素在体内有比较低的血浆蛋白结合力,因为只有游离型的抗生素才有抗菌作用.③在体内代谢少.如果抗生素主要以原形发挥抗菌作用,那么在体内代谢越少越好；同时代谢少对肝脏的毒性也小.当然在体内主要以代谢产物发挥抗菌作用的抗生素例外.④比较长的半衰期,如果抗生素的血浆半衰期短,则需要频繁给药,容易导致患者对治疗的不依从性.因此,口服抗生素的半衰期应足够长.当然,同时具备上述条件的抗生素很少,临床上只能择优而用. 5.3 不良反应少 不良反应少的抗生素可以提高患者对治疗的依从性,降低就医成本(有时不良反应可造成患者再住院或延长住院时间),消除患者对治疗的恐惧心理.因此,抗生素应胃肠耐受良好,胃肠不良反应最少,较少引起难辩梭状芽孢杆菌腹泻的可能性,低的过敏反应和肝毒性,以及较低的惊厥、光毒性等严重不良反应的发生率.

5.4 耐药性要低 抗生素的耐药性并不与其分类有关,每类抗生素中有些是高度耐药性的,有些是低耐药性的.例如,四环素类抗生素中四环素是一种高度耐药性的抗生素,而多西环素和米诺环素的耐药性较低；再如,氟喹诺酮类中环丙沙星是唯一一个与广泛耐药性有关的抗生素,氟喹诺酮类的耐药性的发生实际上总是由环丙沙星所致,其它氟喹诺酮类如氧氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、加替沙星、莫西沙星和格美沙星无此问题.一般具有高度耐药性的抗生素在其生命周期的早期更为明显,在临床前试验或上市后2年内广泛使用即可表现出来.如果使用2年后仍没有发生与其有关的广泛耐药性,那么就可以认为该抗生素是低耐药性抗生素；这样的抗生素在以后也不会发生耐药性,即使大量和无限制地使用几十年也不会产生耐药性.例如多西环素、米诺环素和左氧氟沙星即属此类.具有高度耐药性的口服抗生素还有氨苄西林、大环内酯类、利福平和一些口服头孢菌素,低耐药性的抗生素还有克林霉素、甲硝唑、TMP、TMP-SMZ、头孢布烯、头孢氨苄、阿莫西林、利奈唑胺和万古霉素.众所周知,有些抗生素单独使用很容易产生耐药性(如利福平、5-氟胞嘧啶),如与其它药物合用则不容易发生.遗憾的是这种情况并不是普遍现象(利福平加异烟肼属之).因此,在序贯疗法中尽量使用耐药性可能性低的抗生素,四环素、大环内酯类、氨苄西林、利福平等尽量不选用.

5.5 价格适中 抗生素序贯疗法的主要推动力就是药物经济学因素.同种药物的口服剂型的价格低于注射剂.如果序贯疗法在不同的药物之间进行,则可能口服制剂的价格比静脉给药要高.尽管如此,由于序贯疗法可以缩短患者住院时间、降低不良反应(如静脉炎)、方便患者用药、减轻患者注射用药时的痛苦.因此序贯疗法的总费用仍是降低的.

6 序贯疗法的适应证

6.1 呼吸道感染 这是抗生素序贯疗法报道最多的一类感染.如国内报道的急性扁桃体炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、矽肺并发感染、多重耐药肺结核、小儿支气管炎和支气管肺炎、小儿肺炎、细菌性肺炎、支气管扩张并发感染、支气管哮喘并发感染、阻塞性肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性发作、鼻窦炎、非典型性社区获得性肺炎、皮肤软组织感染等.

6.2 泌尿系感染 如急性膀胱炎、尿道炎、急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急性发作、结石并发感染.

6.3 其它感染 如细菌性痢疾、急性胃肠炎、恶性血液病、预防围术期后感染、预防妇科术后感染、

胆道感染等.

7.常用抗生素

（1）序贯疗法中常用抗生素 ① 喹诺酮类:环丙沙星等 ② 大环内酯类:红霉素,阿奇霉素,克拉霉素 ③ 青霉素类:氨苄西林舒巴坦,阿莫西林棒酸 ④ 头孢菌素类:头孢噻肟,头孢他啶,头孢曲松,头孢呋辛,头孢呋辛酯 ⑤ 其他:复方磺胺甲恶唑,多西环素等

（2）转换疗法中常用抗生素 ① 头孢噻肟转换头孢呋辛酯或头孢泊肟酯 ② 头孢他啶转换阿莫西林棒酸 ③ 头孢曲松转换头孢克肟 ④ 氨苄西林舒巴坦转换阿莫西林棒酸

8.实施方法

分为ＩＶ及ＰＯ两个阶段，因病种不同而异，ＩＶ一般用２～３天，ＰＯ根据病情可用３～５天或更长。ＩＶ改ＰＯ尚未有统一的标准，一般认为应遵循以下一些原则： ① 药效第一 ② 经ＩＶ用药后病情好转或稳定，体温正常 ③ 口服能耐受，无胃肠道功能紊乱或吸收障碍 ④ 口服抗生素应与其他药物或食物之间无相互作用，不影响其吸收和药效 ④ 对ＰＯ药物无过敏史

9、序贯疗法的优点

① 减少了因静脉穿刺、输液所致的微粒污染， 输液反应和静脉炎的发生。 ② 减轻患者痛苦，尤其减少了患儿头皮静脉穿刺而遭受的侵袭性操作之苦，也减轻了处置人员工作量 ③ 缩短住院日或门诊留察时间，加快了病床的周转率与利用率，减少了院内交叉感染的机率。 ④ 节省医疗资源，减轻家庭经济负担

10、序贯疗法的潜在缺点

① 转换过早，ＰＯ制剂选择不适当，患者依从性差，药物相互作用等减少口服制剂吸收，则可能导致治疗失败 ② 有可能导致抗菌素疗程不必要的延长

11、序贯疗法在儿科的应用

序贯疗法更适用于小儿。 小儿感染性疾病因发热、进食差不能口服药物，加之病初感染病原尚不明确，临床医生多凭经验选用抗菌药物，并采用胃肠外给药(静滴、肌肉)， 以使其迅速达到感染病灶部位及有效血药浓度控制感染。经3～4d 后，患儿临床症状改善，致病菌与药物敏感试验已明确，此时可继续用以前药物或选用对病原敏感的抗菌药物。在治疗后1 周，病情已稳定，热已退、无咳嗽及呼吸困难症状，白细胞总数正常，无器官功能障碍，患儿已能进食并口服药物，即可出院，在社区或家中口服抗菌药物(应该与静脉用抗生素有相同抗菌谱)治疗。

通常小儿下呼吸道感染在门诊或住院静脉滴入抗生素治疗,疗程10～14d ,在病情好转、稳定5～7d 后即可改为肌肉注射或口服给药。中国医科大学袁壮教授等在门诊对普通型肺炎用序贯疗法治疗,在静脉用药6d 后改为口服药物,与单用静滴同类抗菌药物12d 后的肺炎患儿进行临床疗效对比,结果表明序贯疗法与单独静脉滴入抗生素治疗具有相同临床疗效,但前者治疗费用明显降低于后者。

应当指出,对于危重与严重感染患儿如败血症、感染性休克、化脓性脑膜炎、重症肺炎需要持续维持较高血药浓度者,应持续静脉用药;而在患儿口服抗菌药生物利用度低者如氨基糖苷类等则必须静脉途径用药。在急重症或威胁生命情况下,此时尚无药敏结果,应经验选择用药,选取覆盖面广的高级抗生素,采取重拳出击原则;等病情控制,一旦明确了致病菌及其药敏试验即可有针对性用窄谱抗生素或使用低一级抗生素即降级疗法。