月经性偏头痛临床研究进展（完整版）
偏头痛是临床常见的原发性头痛之一，女性的患病率为男性4-8倍，其中60%的病人头痛发作与月经周期密切相关，因而称之为月经性偏头痛。目前根据2013年ICHD-3（beta）诊断月经性偏头痛分为单纯性月经性偏头痛（pure menstrual migraines，PMM）及月经相关性偏头痛（menstrually related migraines，MRM）。月经性偏头痛一般不伴有先兆症状，其较非月经性偏头痛发作程度更剧烈，持续时间更长，且由于卵巢激素尤其是雌激素水平降低，导致其对药物治疗常不敏感。且有研究表明，月经性偏头痛的疼痛程度、致残水平及疼痛发作时长在月经周期第1-2天最严重。其发病机制至今尚未完全阐明，目前研究发现存在雌激素撤退机制及前列腺素释放机制，且在雌激素撤退机制理论背景下发现雌激素撤退使得5-羟色胺水平降低，因此引发并加剧了偏头痛。根据如上发病机制，目前针对月经性偏头痛治疗药物分类有曲普坦类（5-羟色胺受体激动剂）、激素类及前列腺素合成抑制剂。综上所述，不断深入探索月经性偏头痛发病机制及采取规范有效的措施预防和治疗，对解除病人的痛苦、提高生活质量具有重要的临床意义。本文将对月经性偏头痛的流行病学、诊断标准、发病机制、药物治疗逐一进行综述，为月经性偏头痛临床管理规范提供循证医学证据。
一、月经性偏头痛的流行病学
在美国，Maasumi等人研究提示单纯性月经性偏头痛的患病率为1%，而月经相关性偏头痛的患病率为6%-7%；在德国，Couturier等人研究发现在女性中月经性偏头痛的患病率为3%；在挪威，Vetvik等人的一项关于月经性偏头痛患病率研究中发现，月经性偏头痛病人的患病率为7.6%，无先兆性月经性偏头痛占6.1%，先兆性月经性偏头痛占0.6%，其中占女性偏头痛病人的22%。在偏头痛病人群体中，单纯性月经性偏头痛的患病率为0.85-14.1%，月经相关性偏头痛的患病率为3%-71.4%，月经性偏头痛的患病率为3.85%-78.6%。大于20%的女性偏头痛发生在30-34岁，此时段是育龄女性偏头痛发生的峰值期。在我国，据统计偏头痛患病率约为9.3%，但目前尚未有我国范围内的月经性偏头痛流行病学研究。
二、月经性偏头痛（Menstrual migraine，MM）的诊断
2013国际头痛协会头痛分类委员会制定了偏头痛分类，将月经性偏头痛作为无先兆性偏头痛的一个亚型，根据2013年ICHD-3（beta）诊断附录将其分为2个类型：单纯性月经性偏头痛（pure menstrual migraines，PMM）、月经相关性偏头痛（menstrually related migraines，MRM）。按照惯例，月经第1天记作+1d，前1天记作-1d。其中，月经是指子宫内膜的规律性出血，可以是正常的月经周期所致，也可以是口服复方激素类避孕药及周期性的激素替代疗法所致的外源性雌孕激素的撤退性出血。当病人的PMM/MRM与外源性雌激素撤退相关时，可以诊断PMM/MRM或雌激素撤退性头痛（estrogen withdrawal migraine）。
（一）单纯性月经性偏头痛（pure menstrual migraines，PMM） 单纯性月经性偏头痛具体诊断标准如下：发生在月经来潮的女性；符合无先兆性偏头痛的诊断标准；头痛发生在月经前2d到月经发生后3d；连续的3个月经周期中至少有2个周期头痛发作；在月经周期的其他时间没有偏头痛发作。
（二）月经相关性偏头痛（menstrually related migraine without aura，MRM）
月经相关性偏头痛具体诊断标准如下：发生在有月经来潮的女性；符合无先兆性偏头痛的诊断标准；头痛发生在月经前2d到月经发生后3d；连续的3个月经周期中至少有2次发作；在月经周期的其他时间也有偏头痛的发作。
三、月经性偏头痛的发病机制
月经周期的产生是下丘脑、垂体、卵巢、子宫内膜相关协调作用的结果。月经性偏头痛最主要的诱发因素被认为是雌激素撤退效应，而雌激素水平的改变也会影响偏头痛的发病，例如怀孕期间雌激素水平上升、口服避孕药及更年期激素替代疗法可减少偏头痛发作，而更年期雌激素水平下降可增加偏头痛发作。雌激素撤退机制并非月经性偏头痛的唯一发病机制，目前研究发现可能存在前列腺素释放机制。
（一）雌激素机制
雌激素在经期呈周期性变化，在月经第7天卵泡分泌雌激素，雌激素量迅速增加，于排卵前形成高峰，排卵后1-2天，黄体开始分泌雌激素使血循环中雌激素又逐渐上升。雌激素水平在每月的周期波动两次，一次在排卵期左右，一次在黄体后期。在这两个阶段，雌激素的水平到达峰值，然后急剧下降。自70年代起，研究发现在月经相关性偏头痛和非月经相关性偏头痛病人月经周期各阶段，其雌激素水平改变无明显差异。随后Somerville教授发表了一系列经典研究证实，在月经周期前给予雌二醇（Estradiol）可以推迟月经性偏头痛发作，因其阻止了黄体后期（late luteal phase）雌二醇的下降。这些研究说明月经性偏头痛发作也许由于“雌激素撤退”效应（\），且人为提升雌激素水平可以防止偏头痛发作。且研究发现雌激素可作用于中枢5-羟色胺能和阿片肽能神经元，调控神经元活性和受体密度。例如，雌激素可使得5-羟色胺受体敏感性增加，雌激素撤退则使得5-羟色胺水平降低，且5-羟色胺水平降低可直接引发并加剧偏头痛发作。根据此理论，临床中应用曲普坦类（5-羟色胺受体激动剂）防治月经性偏头痛。
（二）前列腺素释放机制
雌激素撤退机制并非月经性偏头痛的唯一发病机制。临床观察月经性偏头痛与痛经相关，且非甾体抗炎药（NSAID）对于两者均具有疗效，其表明可能存在前列腺素释放机制。在月经周期中的黄体期，子宫前列腺素水平升高了3倍，在经期开始48小时，其释放水平会有进一步上升，与月经性偏头痛发生时间窗相吻合。研究发现，在月经性偏头痛发作时病人外周血中其前列腺素水平升高，且前列腺素抑制剂可以防止月经性偏头痛发作。前列腺素在月经前期产生与激素撤退有关。血中黄体酮降低可对环氧合酶-2（COX-2）产生正向调节作用，促使子宫内膜上皮细胞细胞产生COX-2，随着子宫内膜上皮细胞合成前列腺素，然后释放入循环系统，理论上诱发了月经性偏头痛的发作。此外，黄体酮水平降低可能导致三叉神经血管系统中的前列腺素合成上升，最终导致三叉神经感觉传入神经敏化，降低了其激活阈值。基于以上理论，有研究者发现升高的前列腺素水平在三叉神经血管系统感觉神经元调节神经递质传递。例如，在大鼠三叉神经细胞体外予前列腺素D2（PGD2）及前列腺素E2（PGE2），发现其CGRP水平升高。前列腺素D2（PGD2）也可以被肥大细胞分泌，其可以调节伤害性感受，也可以通过神经激素功能调节细胞间通讯及神经元敏化。同样地，研究发现前列腺素E2（PGE2）可以增强小直径三叉神经节细胞的兴奋性。另外前列腺素F2（PGF2）也被发现与痛觉过敏相关。综上所述，三叉神经血管系统的前列腺素活性调节并非一个前列腺素亚型的效应，在月经性偏头痛中前列腺素的此种网络效应是几种前列腺素累积的
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