从最新指南及临床研究看低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)LDL的地位

从最新指南及临床研究看低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）LDL的地位

长期以来低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）被认为是主要的、可修改的心血管危险因素，但也有人对其能否作为生物标志物以及胆固醇理论提出质疑。欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）2017年4月发布LDL－C导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的共识声明， 多方面证据证实LDL－C与ASCVD之间的因果关系。共识包括四大类：（1）遗传学研究：家族性高胆固醇血症患者随累积LDL－C负担不断加重，冠心病（CHD）事件发生率呈线性上升；PCSK基因突变人群LDL－C水平明显较低，发生CHD的风险也显著较低；提示LDL－C与CHD风险显著相关。（2）流行病学调查：荟萃分析显示，LDL－C水平与ASCVD风险呈持续对数线性强相关，具有显著的剂量依赖性。（3）孟德尔随机研究：超过50种基因与LDL－C水平下降相关，无论基因作用机制如何，降低同等LDL－C水平可实现同等比例的CHD风险下降，证实LDL－C是ASCVD的独立危险因素。（4）随机临床试验：通过不同机制降低LDL－C水平均可实现AS事件发生风险的降低。EAS认为，上述证据等级最高，且非常全面，因此LDL－C是ASCVD的关键致病因素，且具有累积效应，降LDL－C治疗应长期坚持，以期更多获益。

一、关于LDL目标值的争论

LDL－C水平是否越低越好？我们现在的主张就是极高危患者LDL－C控制在＜70 mg/dl。二级预防中，LDL－C值和心血管事件发生率密切相关，降至77 mg/dl时则5年事件发生率降至8.7％。目前极高危患者LDL－C＜70 mg/dl获益已经得到明确证实，对老年ACS患者，IMPROVE－IT研究显示从约70 mg/dl降至54 mg/dl,7年事件发生率有所降低，总体而言，50 mg/dl是我们目前能够接受或者有一定循证证据支撑的数值，但对整体二级预防而言，还需要数据进一步证实。所以, 适合的LDL－C水平应该是在已知的范围内低一些,好一些。

而新的指南也倾向更严格的血脂管理。2016年《ASCVD管理血胆固醇治疗亚洲共识》就提出LDL－C治疗达标较他汀剂量更为重要；ACS患者的最佳LDL－C目标可考虑＜55mg/dl；证据支持采用联合治疗以达到LDL－C目标值。美国临床内分泌医师协会（AACE）与美国内分泌学会（ACE）联合颁布了2017年血脂异常管理与动脉粥样硬化疾病预防指南提出极端高危人群( 如进展期ASCVD，包括LDL－C ＜ 70 mg /dl 但仍持续存在的不稳定型心绞痛; ASCVD 合并3 或4 期慢性肾脏病、糖尿病或HeFH; 早发ASCVD 家族史者)，推荐LDL－C 治疗目标为＜ 55 mg /dl。2017年台湾高风险患者血脂指南对于高风险人群（ACS合并糖尿病患者）推荐靶目标为LDL－C<55 mg/dl（Ⅱa，B）。

二、最新临床研究再添新证

IMPROVE－IT研究中，辛伐他汀联合依折麦布治疗组与辛伐他汀单药治疗组患者平均LDL－C分别降低到53.2mg/dl与为69.9mg/dl，分析两组间终点事件发生率发现，联合用药组主要复合心血管终点事件风险显著低于单药治疗组。该研究提示，将LDL－C降到53.2mg/dl是安全且有效的。

2016年公布的GLAGOV研究纳入197个中心的968例症状性CAD患者，冠脉造影显示靶血管20％~50％狭窄，采用IVUS评估斑块进展或消退情况。患者在他汀治疗基础上随机接受Evolocumab（皮下注射，每月1次）或安慰剂治疗。结果发现，治疗78周后，安慰剂组达到的平均LDL－C水平为93.0 mg/dL，相对于基线降低3.9％；Evolocumab组LDL－C水平则达到36.6 mg/dL，较基线下降59.8％。基线LDL－C<70 mg/dL的患者中，与安慰剂组相比，Evolocumab组达到的平均LDL－C水平更低(70.6 vs. 24.0 mg/dL)，斑块体积百分比（PAV）缩小更明显(－0.35 vs. －1.97％)，斑块逆转比例更高(48.0％ vs. 81.2％)。

2017年ACC公布FOURIER研究中，他汀联合PCSK－9抑制剂

evolocumab组患者LDL－C由92mg/dl降至30mg/d dl，其主要复合终点事件发生率进一步降低15％，关键二级终点事件（心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）进一步降低20％。本研究再次证实，将LDL－C降至很低的水平（30mg/dl）不仅有效，而且是安全的。

2017年在ESC公布的REVEAL研究旨在评估用阿托伐他汀控制LDL－C水平良好的基础上，新型降脂药物CETP抑制剂Anacetrapib能否进一步降低主要心血管病事件。在中位数4.1年时间里，Anacetrapib组较安慰剂组升高HDL－C 1.12mmol/L，降低非HDL－C 0.44 mmol/L，同时LDL－C水平也降低了17％，结果主要终点事件（主要冠脉事件，即冠脉相关的死亡、心梗或冠脉血运重建）在Anacetrapib组明显低于对照组（10.8％对11.8％，RR 0.91，P=0.004），较对照组显著降低一级复合终点9％。

今年3月ACC公布的ODYSSEY OUTCOMES显示，在过去1年内发生过ACS且接受高强度或最大耐受量他汀治疗后LDL－C仍高于70 mg/dl的患者随机分为两组：PCSK9全人单克隆抗体Alirocumab干预组或安慰剂组。随访48个月时，与安慰剂组相比，alirocumab组LDL－C降幅为54.7％（101.4 mg/dl vs. 53.3 mg/dl），主要终点（冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性和非致死性卒中或需要住院的不稳定型心绞痛，MACE）风险显著降低15％（P = 0.0003）。

以上临床试验再次本研究再次证实，将LDL－C降至很低的水平不仅有效，而且是安全的。

三、他汀类时代还是后他汀时代

在真实世界中，我们不清楚多少患者对大剂量、高强度他汀不耐受，依从性如何，在他汀基础上加用依折麦布、CETP抑制剂或PCSK9抑制剂，可以帮助我们跨越他汀6％瓶颈，“后他汀时代”似乎已经悄然来临。之前有的指南强调强化他汀治疗，更多的指南如AACE等则强调强化降脂治疗。但在这些指南出台时，尚无大量“他汀+依折麦布”，“他汀+PCSK9抑制剂”和“他汀+CEPT”抑制剂等的循证医学资料。但“后他汀时代”，所有临床试验均在他汀类基础上取得，没有证据表明其它降脂药离开他汀以后能够带来临床得益。而且即使他汀基础上加依折麦布、CETP抑制剂或PCSK9抑制剂，我们仍然面临着巨大的心血管疾病的残留风险。IMPROVE－IT研究，随访7年后他汀加依折麦布可进一步绝对降低2％的MACE。FOURIER研究，平均随访26个月他汀加PCSK9抑制剂evolocumab，可进一步绝对降低2％的MACE。REVEAL研究，随访4.1年他汀加CETP抑制剂anacetrapib后可进一步绝对降低1％的MACE。ODYSSEY OUTCOMES研究，随访2.8年高强度他汀加PCSK9抑制剂alirocumab可进一步绝对降低1.6％MACE的绝对风险。

无论如何有三点必须坚持：（1）从目前来看LDL在一定程度越低越好（2）由于绝对的获益及价格昂贵，CETP抑制剂及PCSK9抑制剂短时间难以进入临床，目前的治疗仍依赖他汀类药物作为基石（3）ASCVD是遗传、环境、基础疾病综合作用的产物，即使我们已经能够把LDL－C降到低于我们出生时候水平，但心血管疾病绝对风险的降低也有限，我们需要心血管疾病危险因素的全面防控。