培美曲塞联合替吉奥胶囊治疗晚期老年非小细胞肺癌的临床研究
目的：探讨培美曲塞联合替吉奥方案治疗晚期老年非小细胞肺癌的临床疗效。方法：将50例老年晚期非小细胞肺癌患者按随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组25例，给予培美曲赛+替吉奥方案化疗，对照组25例，给予最佳支持治疗（best supportive care， BSC）。观察两组治疗结束后3个月的近期疗效、1年和2年生存率及不良反应。结果：治疗结束后3个月，治疗组的客观有效率为48.0%，对照组为8.0%，两组比较差异具有统计学意义（P=0.002）。治疗组和对照组的1、2年生存率分别为41.7%、4.2%和29.2%、0，两组比较差异有显著统计学意义（P＜0.001）。治疗组的毒副反应主要为骨髓抑制（白细胞下降、贫血、血小板下降）、肝肾功损伤，对照组未出现明显毒副反应。结论：培美曲塞联合替吉奥方案治疗晚期老年非小细胞肺癌可提高近期疗效及1、2年生存率，可作为老年晚期非小细胞肺癌的一种安全、有效的治疗方法。
非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌总数的80%以上，随着中国社会老龄化趋势，老年肺癌患者越来越多，大部分患者确诊时已是晚期[1]。目前对于晚期NSCLC的治疗主要以化疗为主，而老年患者因其基础代谢下降，重要脏器功能衰退，机体耐受性差，因此老年患者对化疗药物的毒副反应增加，常难以耐受NSCLC常用的含铂类两药方案的化疗。培美曲塞（PEM）的毒副反应小，是一种新型多靶点抗叶酸制剂，广泛应用于肺腺癌患者的化疗[2]。替吉奥是一种口服化疗药，毒副反应亦较小，对胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌有一定疗效，也可用于乳腺癌、支气管肺癌和肝癌等的治疗中[3]。那么，能否将上述两药联合应用于肺癌的治疗中呢？目前的研究甚少。因此，笔者自2009年开始应用培美曲赛+替吉奥方案治疗晚期老年非小细胞肺癌，取得了良好的疗效，现汇报如下。1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本院自2009年1月30日-2011年5月30日来本院就诊的老年晚期NSCLC（IASLC2009分期标准）患者50例，患者年龄>60岁，中位年龄（65±3.6）岁，其中男28例，女22例。将患者按随机数字表法分入治疗组和对照组。治疗组和对照组患者的年龄、性别、KPS评分、有无吸烟史、病理类型及TNM分期等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
患者入组标准：（1）经病理或组织学证实为非小细胞肺癌，病理类型为非鳞癌；（2）此前未行放疗和化疗；（3）血常规、肝肾功正常，心电图正常，无化疗禁忌证；（4）卡氏（Karnofsky， KPS）评分≥70分，预计生存时间≥半年；（5）经CT证实肺内至少存在1个直径大于1 cm的病灶；（6）患者签署治疗知情同意书。排除标准：（1）病理类型为鳞癌的患者；（2）患有慢性阻塞性肺病的患者。
1.2 治疗方法 培美曲塞+替吉奥方案：培美曲塞（力比泰，生产企业：Lilly France S.A.S.，批号：H20050441）500 mg/m2滴注超过10 min，第1天应用，替吉奥胶囊（生产企业：山东新时代药业有限公司，批号：H20080803）每天80 mg/m2，分早晚2次，餐后服用，连用14 d，休息7 d，21 d为1个周期。第1
次给予培美曲塞前7天至少服用5次日剂量的叶酸，常用剂量是400 μg，一直服用整个治疗周期。剂量为1000 μg的维生素B12在第1次培美曲塞给药前7天内肌肉注射1次，以后每化疗3个周期肌注1次。在培美曲塞给药前1天、当日、给药后1 d口服地塞米松4 mg，2次/d。每个患者化疗4～6个周期，化疗过程中每周复查1次血常规，最佳支持治疗（best supportive care， BSC）：为了最大限度的提高患者生活质量而进行的药物治疗，包括三阶梯止痛治疗、营养支持、应用免疫及生物制剂、胸腔穿刺引流及为控制呼吸困难、咯血、咳嗽等症状而进行的姑息放疗，但不能使用针对肿瘤细胞的细胞毒类抗肿瘤药物[4]。
1.3 评价标准 治疗结束后第1年每3个月复查1次影像学（颅脑、胸、腹部CT），第2年每4个月复查1次影像学。观察治疗组和对照组的近期疗效、远期生存率及毒副反应。近期疗效参照1981年WHO的评定标准进行评价，分完全缓解（complete response， CR）、部分缓解（partial response， PR）、稳定（stable disease， SD）、进展（progressive disease， PD）。客观有效率（response rate， RR）=（CR+PR）×100%。远期疗效比较两组患者的1年生存率和2年生存率。治疗毒副反应按照RTOG常用化疗毒性标准进行分级（CTC2.0版）[5]。
1.4 统计学处理 使用SPSS 15.0统计软件包进行数据处理，计数资料采用率和构成比表示，差异比较采用 字2检验；计量资料用（x±s）表示，采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效 治疗结束后3个月，治疗组的客观有效率为48.0%，对照组为8.0%，两组比较差异具有统计学意义（ 字2=9.921，P=0.002）。见表2。
2.2 远期疗效 治疗结束后所有患者随访至2013年
5月30日，至随访结束时治疗组和对照组各失访1例，随访率为96.0%。治疗组的1、2年生存率分别为41.7%、29.2%，对照组的1、2年生存率分别为4.2%、0，两组比较差异有显著统计学意义（P＜0.001）。见图1。
2.3 毒副反应 治疗组的毒副反应主要为骨髓抑制（白细胞下降、贫血、血小板下降）、肝肾功损伤，对照组未出现明显毒副反应。所有毒副反应经对症治疗后均好转，未出现治疗相关性死亡。
3 讨论
研究报道最新确诊的晚期非小细胞肺癌患者中65岁以上的老年患者超过50%[6]，老年肺癌的治疗在临床上备受关注。因为老年患者是一个特殊的群体，随着年龄的增加，老年人器官储备功能下降，药物代谢减慢，且老年人通常伴发多种慢性疾病，对化疗药物的耐受性较差，化疗药物的毒副作用直接影响患者的生活质量，严重时导致患者治疗中断，生存期进而明显缩短。因此，在老年肺癌患者的生存时间、生活质量与治疗不良反应间寻找最佳平衡点是选择化疗方案的
关键所在。
研究发现老年肺癌患者可以从一线化疗中获益，经化疗后可明显提高远期生存率[7]。NCCN指南对晚期肺癌患者推荐采用培美曲塞联合顺铂两药方案化疗。培美曲塞是一种新型的多靶点抗叶酸药物，能够抑制叶酸依赖性关键酶的活性，干扰嘌呤核苷和胸腺嘧啶核苷的生物合成，影响肿瘤细胞DNA合成，抑制肿瘤细胞增殖，从而有效控制肿瘤生长，且毒副反应较小，可作为老年患者化疗可选择的药物之一。Gridelli等[8]研究证实培美曲塞单药一线治疗非小细胞肺癌的血液学及非血液学毒性均较温和，适合不能耐受铂类药物联合化疗的患者及老年患者。目前国内外治疗NSCLC的标准化疗方案为第三代化疗药物联合铂类，但是顺铂具有较严重的胃肠道反应和肾毒性，卡铂具有严重的骨髓毒性，尤其对血小板影响大，这限制其在老年人肺癌中的临床运用。那么，能不能选择培美曲噻联合另一种化疗药物作为两药化疗方案中铂类的替代药物呢？日本学者Inagaki等[9]采用单药替吉奥治疗NSCLC，客观有效率为31%，中位OS 14.0个月，1年生存率74.0%，中位PFS 4.6个月，1年无进展生存率25.0%。替吉奥胶囊由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成，动物实验表明，两种生化调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾通过发挥对酶的抑制作用，使替加氟在血浆和肿瘤组织内生成的5-FU有效浓度保持更长时间，并减小5-FU对胃肠道产生的毒性作用。吉美嘧啶通过抑制5-FU的代谢酶DPD（二氢嘧啶脱氢酶）的活性从而抑制替加氟分解，增加血中5-FU的浓度。奥替拉西钾对5-FU的代谢酶具有选择性抑制作用，研究发现它在消化道中的浓度远远高于肿瘤和血清中，因此在抑制5-FU在胃肠道中的磷酸化，降低其消化道毒性的同时，对5-FU的抗肿瘤作用没有明显影响。乔春风等[10]对52例老年Ⅲa-Ⅳ期非小细胞肺癌患者行培美曲赛单药化疗2周期后，结果总有效率为23.8%，疾病控制率为56.7%，最主要的不良反应为白细胞及血小板降低，但均可耐受，且该化疗方案可明显改善老年患者生存质量。我国学者刘洪玲等[11]采用单药培美曲塞一线治疗老年晚期非鳞癌非小细胞肺癌患者46例，结果显示有效率为26.1%，疾病控制率为65.2%，中位PFS为4.0个月，不良反应轻微，患者耐受性良好。贺文茜等[12]观察替吉奥单药80 mg/（m2·d），2次/d，连服28 d，休息14 d，6周为1疗程，治疗42例晚期非小细胞肺癌，结果总有效率（CR+PR）为21.43%，其中初治患者的有效率为28.57%，复治患者有效率为20.0%，临床受益率为57.14%。上述研究证实培美曲塞单药和替吉奥单药治疗晚期非小细胞肺癌取得了良好的疗效，且毒副反应较小，但是毕竟单药治疗有效率低，为此本研究中我们选择了培美曲塞+替吉奥的联合方案，结果治疗组的客观有效率达到48.0%。本研究发现，培美曲塞联合替吉奥胶囊治疗老年晚期肺腺癌疗效显著，不良反应轻微，患者耐受性良好，尤其适用于老年及体质不佳患者，值得在临床推广应用。但本研究入组患者较少，没有与标准化疗方案进行头对头对照，期待国内进一步开展大型随机对照试验，为老年患者的治疗提供一条新的治疗方案。
参考文献
[1] Boyero L， Sánchez-Palencia A， Miranda-León M T， et al. Survival， classifications， and desmosomal plaque genes in non-small cell lung cancer[J]. Int J Med Sci，2013，10（9）：1166-1173.
培美曲塞联合替吉奥胶囊治疗晚期老年非小细胞肺癌的临床研究
