早期的研究将肿瘤直径大于7cm 的患者排除在外,尽管在肿瘤直径5～7cm 的患者中也有大约40 %的有效率,但倾向于肿瘤越小有效率越高。在一项31 例肿瘤直径大于10cm 的患者研究中,总有效率48 % ,其中55 %为滤泡型淋巴瘤,占治疗组的大部分。研究资料提示,任何单个病灶的大小并不象肿瘤负荷和CD20 的表达水平那样重要。
4、抗体剂量与有效率的关系
在一项低度恶性淋巴瘤试验中, 患者接受8 周治疗, 有效率大约60 % ,但尚不清楚是否效果更持久。
5、美罗华对低度恶性淋巴瘤化疗效果
在一项38 例低度恶性淋巴瘤研究中,80 %为初治,用美罗华联合环磷酰胺+ 阿霉素+ 长春新碱+ 泼尼松方案(CHOP) 治疗,有效率为100 %,中位无进展生存大于2. 5 年。与单用CHOP 和单用美罗华相比,毒性没有增加。美罗华给药的准确时间并不重要,化疗同时维持血循环和组织中抗体浓度可能更重要。
6、美罗华对中度恶性淋巴瘤的疗效
法国一项54 例患者临床试验[ 8 ] ,12 例套区(mantle zone) 淋巴瘤和30 例大细胞淋巴瘤,总有效率为31 % ,中位缓解期大于8 个月。套区淋巴瘤有效率为30 % ,大细胞淋巴瘤为37 %。这是一项随机的Ⅱ期试验,2 组患者均接受8 周的抗体的治疗。一组接受375mg·m- 2 ,每周1 次共8 周,另一组在第1 周给予标准剂量后,第2～8 周给予500mg·m- 2 ,每周1 次,2 组有效率无差异。
7、美罗华对中度恶性淋巴瘤化疗的效果
一项31 例中度恶性淋巴瘤患者的试验,其中19 %为大细胞滤泡型淋巴瘤(工作分类D) ,68 %为大细胞弥漫性淋巴瘤(工作分类G) ,所有患者均为初治。在这些患者中联合应用CHOP 和美罗华,结果与低度恶性淋巴瘤患者一样,毒性无增加。客观有效率高达96 % ,其中63 %完全缓解和33 %部分缓解。这项研究方法为,在每周期CHOP 治疗前48h 输注美罗华,3 周为1 周期。
8、美罗华对慢性淋巴细胞性白血病( CLL) 的疗效
关于这方面从理论上涉及2 个问题。一是由于循环中淋巴细胞计数过高而导致可能的毒性,另外大多数CLL 细胞CD20 表达水平过低而可能基本无毒性反应,也无显著的抗肿瘤效果。最近的报道证实了第一种情况,即在血淋巴细胞计数高的患者中发生了3～4 度毒性。
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一项研究还观察到,出现严重反应的患者,其血中白介素6 和肿瘤坏死因子水平明显提高。剂量爬坡试验证明,淋巴结中淋巴细胞增多的情况有一定程度减少,但该效果持续时间有限。治疗淋巴细胞计数高的CLL患者的美罗华用量可能因经济原因而难于实现。更好的策略是寻求将该抗体用于其他方式治疗有效后的维持或巩固治疗。
9、美罗华对类巨球蛋白血症淋巴浆细胞样淋巴瘤( Waldenstrom’s l ike lymphoplasmacytoid lym2phoma) 的疗效
与CLL 和小B 细胞淋巴瘤有所不同的是,这组疾病相关的B 淋巴细胞CD20 表达水平高。而且,尽管这组患者通常血中恶性B 淋巴细胞克隆增加,但淋巴细胞的数量远不象CLL 中那么多。一项7 例患者的报道中,有4 例客观肿瘤缓解,未发现更多的毒性反应。
CHOP 和CHOP 加美罗华的临床随机对比试验正在进行。在大剂量化疗加自体造血干细胞移植的试验中,正在评价干细胞收集前行CD20 阳性细胞体内净化,以及骨髓功能恢复后应用美罗华行巩固治疗的价值。因为CD20 在CLL 的淋巴细胞和浆细胞上表达微弱,对化疗有效的CLL 和骨髓瘤患者用美罗华行探索性巩固治疗的试验正在进行。由于美罗华对复发患者有效,用该药进展缓慢型淋巴瘤首次治疗效果的评价正在进行中。最近,该抗体正在用于与艾滋病相关的淋巴瘤或中枢神经系统淋巴瘤的治疗,而这两组患者在最初的试验中是被排除在外的。
（二）Herceptin
Herceptin( Trastuzumab) 是一种重组DNA 衍生的人源化单抗,是FDA 1998 年10 月第一个批准用于治疗实体瘤的单抗。基础资料是用该药治疗转移性乳腺癌中高度表达Her22Pneu 受体的患者。该药可能对高度表达Her22Pneu 受体的其他肿瘤也有活性。Her22Pneu 是一个185kd 的跨膜受体,结构与表皮生长因子(EGF) 受体高度同源。过度表达erbB2 原癌基因导致Her22Pneu 受体在细胞表面过度表达和加速细胞增殖。Herceptin 是一种与P185Her22Pneu 受体发生反应的鼠P人免疫球蛋白IgG1 嵌合抗体。通过重组DNA 技术在中华仓鼠卵巢细胞中产生。Hercep2tin 与受体结合导致受体内在化,并抑制EGF 和Neu分化因子与受体结合。这种抑制作用影响磷酸化及细胞增殖信号的传导通道。此外,还可以在体外介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。
Herceptin 的药代动力学研究表明,每一次短时间静脉注射10 ,50 ,100 ,250 ,500mg 均显示出剂量依赖性。随着剂量的提高,平均半衰期延长并且清除减少,10 和500mg 剂量水平的半衰期分别为1. 7d和12d。在推荐负荷剂量每周250mg ,然后静脉注射100mg ,中位稳态血药浓度为59. 7μg·mL - 1 ,中位清除半衰期为6. 2d。
在46 例过度表达Her22Pneu 的转移性乳腺癌患者中,采用每周1 次注射给药。第1 周
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静脉给予负荷量250mg ,然后,每周1 次静脉注射100mg ,共10 周。肿瘤客观缓解率为12 %(5P43) ,包括1 例CR 和4 例PR。Herceptin 和顺铂联合治疗了37 例转移性乳腺癌,抗体首次剂量为250mg ,然后100mg每周1 次静脉注射共9 周; 顺铂为75mg·m- 2 ,d1 ,d29 和d57 。肿瘤客观缓解率为24 %(9P37 ,均为部分缓解) ,中位缓解时间5. 3 个月。毒性与二药单用大致相同。
FDA 批准的基础资料包括222 例以前化疗后进展的转移性乳腺癌和469 例未治疗过的转移性乳腺癌,所有患者Her22 表达为2 + 或3 + 。均接受Herceptin 负荷量4mg·kg - 1 ,然后每周给予2mg·kg - 1 。如果没有发生输液相关毒性反应,第1 次输注时间为90min ,以后治疗输注30min。
222 例化疗失败患者参加的是开放性非随机试验,其中66 %以前接受过辅助化疗,68 %因转移至少接受过2 种化疗方案,25 %大剂量化疗加自体造血干细胞解救后复发。采用I 期临床研究推荐的给药方法,8 例获CR ,26 例获PR ,有效率15 %,中位缓解时间为9. 1 个月,中位生存期13 个月。在Her22 (3 + )的患者疗效为18 % ,Her22 (2 + ) 患者有效率为6 %( P = 0. 06) 。
Vogel 等报道,Herceptin 单药一线治疗112例Her22Pneu 高表达的晚期乳腺癌患者,给药方法有2 种,一种采用I 期推荐的给药方法,另一种负荷量每周8mg·kg - 1 ,静滴90min ,直至肿瘤进展。二剂量组在疗效上无差别。共6 例CR ,20 例PR ,有效率30 %。中位缓解期8 个月,中位生存期13 个月,其中Her22Pneu (3 + ) 者有效率达31 %。469 例以前未接受过化疗的患者随机分入化疗组或不加Herceptin 组,动物研究提示,在抗体存在的情况下,可增加化疗药的细胞毒作用。将以前未接受过蒽环类化疗的患者随机分为单用抗体或抗体加多柔比星(60mg·m- 2 ) 和环磷酰胺( 600mg·m- 2 ) 静脉注射每3 周1 次,共6 周期。以前辅助治疗时曾用过蒽环类药物者被随机分为单用单抗或抗体加紫杉醇175mg·m- 2 ,静脉点滴3h ,每3 周1 次。
图表 14 HER22 表达与转移性乳腺癌的疗效和无进展生存时间的关系
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数据来源：凯博信数据库
估计仅25 %～30 %转移性乳腺癌患者过度表达Her22。因此,适于临床试验的所有转移性乳腺癌患者中17 %×25 %= 4 %可能有望在化疗后疾病进展时对Herceptin 有效。与单用化疗相比,化疗加Her2ceptin 治疗的患者有效率更高,且缓解期更长,提示在治疗乳腺癌时最好是与化疗联合应用而不是单用。在这些试验中与Herceptin 相关的急性毒性见下表。
图表 15 HERCEPTIN 单用或与化疗联合的毒性及不良反应
数据来源：凯博信数据库
单独使用Herceptin 观察到的毒性类型和发生频率与许多单抗一样,尤其类似于与循环细胞的抗原反应。EGF 受体家族表达于许多循环细胞,如激活的淋巴细胞。假设这些细胞在网状内皮系统被快速清除,而这种清除又与细胞因子的释放有关,就可以解释这些症状。因为这些受体在与单抗连接之后是被调节的(内在化或细胞内摄作用) ,组织中的细胞被抗体饱和,导致抗原下调。当这些细胞进入循环中,因为细胞表面抗原极少,它们在网状内皮系统中不被清除。因此,除非在输注开始后很快测量,否则是测量不到的。毒性在第1 次输注单抗后最明
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显,在以后的治疗中只要保持同样血清单抗水平就不会发生毒性。
与Herceptin 相关的主要的远期毒性是心功能紊乱,可能是因为受损心肌修复期间Her22 表达增加所致。资料表明,心脏毒性在使用紫杉醇时并不增加,但ADM ,CTX 加Herceptin 可增加心脏毒性。这可能与化疗药尤其是ADM 与单抗之间协同效应有关,而且可能与ADM 输送到心肌的量增加有关,因为ADM与单抗之间有疏松连接。这样看来,Herceptin 与紫杉类联用时比与蒽环类联用更安全。在近来研究的基础上,建议对Her22Pneu 表达和淋巴结均为阳性的乳腺癌辅助治疗先用ADM +CTX ,然后用Herceptin + 紫杉醇。在过度表达Her22Pneu 的患者中行大剂量化疗加干细胞移植后使用Herceptin 也可能是合理的。Her22Pneu 在许多肿瘤中均有过度表达,包括前列腺癌和卵巢[ 21～23 ] 。过度表达Her22Pneu 的患者在理论上都可作为应用Herceptin 的临床试验的入选者。
（三）1721A
1721A 单抗( edrecolomab [ Panorex ; Centocor ,Malvern ,PA]) 是一个鼠源IgG2α单抗,可与在各种腺癌和正常上皮组织中发现的一个37 ×103 ～40 ×103 球蛋白发生反应。该物质不进入血循环,其功能还不太清楚,但被认为与细胞粘附有关。
1721A 可通过不同机制产生抗肿瘤效应。在体外,1721A 作用于人单核细胞产生ADCC 作用。因为它是一个鼠源单抗,在输注给人体后产生人抗鼠抗体的几率较高。人抗鼠抗体(Ab2) 中的一些与1721 鼠抗体(Ab1) 的基因型起反应。作为B 细胞增殖基因型网络控制中的一部分,Ab2 产生对抗自身的抗体, 包括与Ab2 的基因型发生反应的抗体(Ab3) 。Ab3 实际上是内源性人类抗体,与Ab1 一样有相同抗肿瘤抗原反应。在接受1721A 治疗的患者中观察到这种现象,而且正在被应用于制作包含Ab2 的人源疫苗。
对1721A 在80 年代初期广泛进行了临床试验。研究显示, 单次注射15 ～ 1 000mg 是安全的, 但50 %患者在单次注射后产生人抗鼠抗体。应用放射性标记抗体和免疫组化分析证明1721A 可被肿瘤摄取。遗憾的是,在转移性大肠癌患者中很少观察到肿瘤缓解。
于1990～1992 年间在德国进行的一项多中心随机性辅助治疗结果发表以后,1721A 的抗癌前景发生了改变。入组患者均为Duke’sC 期行完全切除以尽可能根治的结肠癌患者。189 例被随机分为观察组(90 例) 或术后应用1721A 500mg 静注,然后100mg 静注,每月1 次共4 月(99 例) 。不良反应仅有轻微全身症状(如发热和寒战) 及轻～中度消化道症状( 如腹痛、恶心和腹泻) , 371 例中4 例(1. 1 %) 发生过敏反应。中位随访5 年,在无病生存和总生存方面有统计学显著差异。1721A 治疗组死亡率减少30 % ,肿瘤复发减少27 %。在这些关键指标上提高的重要性可与在美国进行的52氟尿嘧啶(5Fu) + 左旋咪唑的试验作为结肠癌辅助治疗方案相媲美。中位随访7 年,抗体治疗组复发率仍减少23 % ,死亡率减少32 %。
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中国单克隆抗体药物市场分析
