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免疫球蛋白的功能 （一）V区的功能：
主要功能是识别和特异性的结合抗原.
Ig单体可结合两个抗原表位，为双价Ab +Ag——发挥免疫效应 B细胞膜表面的IgM和IgD是B细胞识别抗原的受体 （二）C区的功能： 1.激活补体
IgM，IgG1~3 + Ag 经典途径激活补体
IgG4.IgA、IgE 的凝聚物可经旁路途径激活补体 2.结合细胞表面的Fc受体 （细胞亲嗜性） 3.调理作用：颗粒性抗原-IgG促吞噬细胞的吞噬
5. ADCC作用：肿瘤细胞等与IgG结合,与NK.吞噬 细胞Fc受体结合,增强其对靶细胞
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的杀伤作用
6.介导I型超敏反应：IgE 穿过胎盘和黏膜
图表 10 免疫球蛋白的功能示意图
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图表 11 抗体的调理吞噬作用示意图
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图表 12 I型超敏反应的发生机制示意图
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图表 13 抗体依赖性细胞介导的细胞作用
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在近20 年深入研究和临床试验之后,单抗用于治疗癌症逐渐受到重视,并从临床试用阶段转变为美国FDA 批准的商品。本文介绍2 种1998 年底批准的非放射标记性单抗,同时,第3 种单抗在德国已经获批准,正在进行大规模临床试验。
（一）
1、概述 美罗华( rituximab ; Rituxan) 是第一个获准用于治疗人类肿瘤的单抗产品,于1997 年11 月获FDA 批准,现有资料提示,该药对大多数B细胞淋巴瘤都有活性。
美罗华是利用重组DNA 技术将鼠源免疫球蛋白( Ig) 的可变区与人免疫球蛋白G1 恒定区结合的鼠P人嵌合抗体,可在中华仓鼠卵巢细胞中大量产生。研究发现,美罗华与正常和恶性B 淋巴细胞的CD20 受体发生反应,而不与任何非造血组织和B细胞前体、浆细胞、T 淋巴细胞、单核细胞、树突状细胞或干细胞发生反应。抗体与CD20 阳性细胞结合,在补体和效应细胞存在情况下发生溶细胞反应。另有证据表明,CD20 是一个很重要的阻止凋亡发生的钙离子通道受体;抗体与CD20 受体结合可促进凋亡。有理由认为,在已观察到的抗肿瘤机制中,与CD20 受体结合的反应比免疫途径更重要。
美罗华的临床试验始于1993 年。每周给药1 次共4 周的方法在低度恶性B 细胞淋巴瘤(按工作分类为A～D) 有效率为47 % 。在一项166 例化疗后进展的低度恶性淋巴瘤患者
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进行的试验中,美罗华治疗滤泡型淋巴瘤有效率约60 %。对工作分类A 亚组[小淋巴细胞型、慢性淋巴细胞白血病样(CLL2like) 和Waldenstrom’s 样淋巴瘤]有效率为10 %～15 % ,中位缓解时间13. 2 个月,至少87 %的患者有可测量的肿瘤退缩。药代动力学研究显示:血中美罗华水平通常在治疗后持续升高3～6 个月。一些患者肿瘤退缩缓慢,延迟至数月后才出现肿瘤缩小。血中药物浓度持续时间与肿瘤缓解可能性有关。
美罗华的疗效,与患者年龄、LDH 水平、β2 微球蛋白水平或以前使用蒽环类药物无关。与骨髓受侵、结外受侵、巨块型患者相比,肿瘤负荷小的疗效更好。在有效率最高的亚组患者中包括以前行干细胞移植后复发的患者,有效率为73 %(18P23) 。对如此高有效率可能的解释是:这些患者治疗开始时肿瘤负荷小,因为对这些移植后患者观察密切,一旦复发即得到治疗,且事实上所有患者均为滤泡型淋巴瘤。滤泡型和非滤泡型低度恶性淋巴瘤有效率的不同与抗原表达水平有关,滤泡型表达水平高。美罗华的主要不良反应包括发热、寒战、皮疹、恶心、喉部痉挛、呼吸困难和低血压。这些症状仅为轻至中度,多数发生在第1 次治疗时。这些毒性的发生机制似乎是由于美罗华与循环中CD20 阳性B淋巴细胞(包括正常和恶性淋巴细胞) 发生反应所致。除非患者循环中B 淋巴细胞在治疗前已用美罗华耗尽,否则,不同程度的类似反应都会发生。这是一种血循环中B 淋巴细胞上特异性抗原抗体结合反应的结果,并不是抗体本身的问题。一些与循环中B 细胞无交叉反应的抗实体瘤鼠源抗体即使用量以g 计算快速静脉给药也无任何毒副作用。另一方面,快速输入与循环中B 细胞发生反应的大剂量单抗可导致严重反应,包括严重低氧血症、重度低血压及死亡。对肾功能衰竭、肝硬化、一般情况差的患者,尤其容易出现与该反应有关的威胁生命的并发症。淋巴细胞计数超过5 000 个·μL - 1的患者(即这组患者可能会出现强烈的反应) 及上述有严重内科情况的患者可用美罗华治疗,但建议第1 次治疗开始时输注速度应减慢甚至少于50mg·h - 1 。这种反应通常在治疗后30min～2h 以后才会出现,但也可在抗体输注的几分钟内发生。
2、对美罗华有效的患者再次治疗时的安全有效性
一组60 例患者的研究表明,初次接受美罗华治疗后达到完全缓解或部分缓解者,复治有效率达41 % ,中位有效期大于10 个月。毒性与初治时相似,包括已知的在首次给药时与循环中B 细胞发生反应引起的相关毒性。有时效果比初治时更好更持久,这可能与患者在复治时肿瘤负荷更小有关。再次治疗无效不仅与CD20 表达丢失无关,而且与宿主产生针对抗体的免疫反应也无关。对美罗华耐药很可能与缺乏依赖CD20 受体抗凋亡效应有关,此效应由CD20 受体提供给细胞。这不但可解释为什么淋巴瘤患者对初次化疗无效,而且还提示对美罗华的有效率也相对较低。此外,有较长病史的滤泡型淋巴瘤患者即使对化疗无效,也可能对美罗华有效。
3、美罗华对荷有大肿块进展缓慢的淋巴瘤的作用
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中国单克隆抗体药物市场分析
