脂代谢紊乱与胰岛素抵抗的相关研究进展
【摘要】 胰岛素抵抗与三酰甘油、游离脂肪酸等血脂水平密切相关，血脂紊乱既是胰岛素抵抗的结果，又是周围胰岛素敏感性受损的主要致病因素，二者互为因果，从而引起一系列的代谢紊乱及相关疾病。
【关键词】脂毒性；FFAs；胰岛素抵抗；血脂代谢
随着社会老龄化、经济快速发展和人们生活的不断改善，我国人群的平均血脂水平正逐步上升，目前全国血脂异常者约1．6亿人[1]。胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是一种常见的病理生理现象,与脂质代谢紊乱密切相关。研究发现脂质代谢紊乱对细胞具有毒性作用[2]，可引起或加重IR和影响胰岛β细胞功能，同时IR和胰岛素分泌不足又可进一步加重脂质代谢紊乱，从而引起一系列的代谢紊乱及相关疾病，如2型糖尿病、代谢综合征、心脑血管疾病。
1 脂毒性对IR的影响
脂毒性是指血中游离脂肪酸(free fatty acids，FFAs)水平增高或细胞内脂肪含量增多，超过脂肪组织的储存能力和各组织对FFAs的氧化能力，过多的FFAs以三酰甘油(triglyeride，TG)的形式在胰岛素作用的靶组织如脂肪组织、肌肉和肝脏中过度沉积将造成IR，而在胰岛中过多沉积可以使胰岛出现功能障碍，胰岛素抵抗和胰岛功能障碍最终可引起糖尿病及代谢综合征的发生。
1．1 脂毒性与脂肪组织 越来越多的研究认为脂肪组织是IR产生的始发部位。首先，血中FFAs水平升高使脂质在脂肪细胞内过度沉积，脂肪细胞的体积增大伴有数目增多。增大的脂肪细胞对胰岛素介导的抑制脂解的作用不敏感，脂肪分解增强和脂肪合成减弱，导致循环中FFAs水平升高并储存到非脂肪组织，必然引起IR和胰岛功能损伤,从而产生并加重脂毒性。此外，脂肪组织是人体内最大的内分泌器官，可分泌多种细胞因子[3]，诸如FFAs、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、纤维溶解酶原激活抑制物-1 (PAI-1)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)、IL-6、脂联素、瘦素、抵抗素、Visfatin、Apelin等，均可影响脂肪细胞胰岛素信号转导，引起或加重IR。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）[4]为核受体超家族成员之一,除了在脂肪细胞分化中起关键作用外,还可以增加脂肪酸转运蛋白和脂肪酸转运酶的表达,促进脂肪细胞中脂质及FFAs的清除,减少肌肉组织对FFAs的摄取。
1．2 脂毒性对骨骼肌胰岛素敏感性的影响 研究发现骨骼肌细胞内脂肪与全身胰岛素敏感性呈负相关,FFAs水平升高通过经典的葡萄糖-脂肪酸循环抑制肌肉组织和肝脏对胰岛素介导的葡萄糖摄取量已得到证实,FFAs升高对葡萄糖氧化的抑制可能是通过改变调节葡萄糖氧化的酶如丙酮酸脱氢酶(PDH)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的活性实现的[5]。肌肉组织细胞内胰岛素受体底物-1(IRS-1)蛋白水平的高低是胰岛素信号是否正常的基础,当IRS-1浓度降低到一定程度时,胰岛素信号的胞内传导即受阻滞。甘油二酯、脂酰辅酶A、神经酰胺等可以通过蛋白激
酶C(PKC)通路使IRS-1的丝/苏氨酸位点磷酸化,INS-1的酪氨酸磷酸化受抑，从而降低IRS-1相关的磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)活性,抑制葡萄糖转运体4(GLUT4)的葡萄糖转运作用而诱发IR[6]。
1．3 脂毒性诱发肝脏IR 肝脏是调节血糖的重要器官，内脏脂肪比皮下脂肪的脂解率更高。高FFAs加速肝脏糖异生和增加肝脏葡萄糖输出,抑制肝脏葡萄糖利用,这与三磷酸腺苷(ATP)和还原型辅酶 (NADH) I的产生增加和糖异生限速酶如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖6磷酸酶(G6P)活性增加有关[7]。FFAs 升高能减少胰岛素的清除,导致肝脏IR，这可能与胰岛素激活的胰岛素受体底物2 (IRS-2)酪氨酸磷酸化及IRS-2相关的磷脂酰肌醇3激酶( PI-3K)活性显著降低有关。
1．4 脂毒性对胰岛β细胞分泌功能的影响 生理性范围浓度的FFAs对葡萄糖诱导的胰岛素分泌有加强作用，然而，长期暴露于高浓度血浆FFAs情况下,TG在胰岛内堆积，可以损伤胰岛β细胞功能。Zhang等[8]发现FFAs增多抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)基因的表达，引起β细胞表面GLUT2、葡萄糖激酶和丙二酰辅酶A的含量减少，使葡萄糖转运和活化障碍，导致胰岛素分泌的减少。另外，FFAs增多抑制K-ATP通道的活性[9]，阻碍电压依从性L型Ca2+通道开放，直接减少胰岛素的分泌，并使胰岛素原向胰岛素转化减少。长期高FFAs可使解偶联蛋白2(UCP2)基因上调，使细胞内ATP合成减少，ATP/ADP比值下降，则胰岛素分泌减少[10]。已有证据显示长期高FFAs可通过氧化应激、内质网应激、神经酰胺等途径引起β细胞凋亡[11]。
2 IR对血脂代谢的影响
IR指的是胰岛素维持正常血糖的能力下降，其浓度没有达到预期的生理效应，或组织对胰岛素的反应下降，临床表现为高胰岛素血症。在IR状态下，高胰岛素血症通过影响脂肪代谢和肝脏脂肪合成功能引起血脂异常。
2．1 IR引起高三酰甘油血症 McLaughlin [12]等用葡萄糖钳夹技术研究肥胖患者IR时发现，存在IR的患者血浆TG浓度明显升高，二者呈正相关。脂肪组织存在IR时，糖的利用降低导致脂肪组织释放大量血浆FFAs，过量的糖和FFAs进入肝脏，使肝脏极低密度脂蛋白(VLDL)生成量增加，VLDL是富含TG的脂蛋白。同时，脂肪组织存在IR还可释放大量非酯化脂肪酸进入血液，经肝脏生成TG，引起高TG血症。TG浓度增加又可抑制肝脏对载脂蛋白B(apoB)的的降解，进一步增加VLDL合成和分泌。此外，机体存在IR时，胰岛素浓度增加可影响脂蛋白脂肪酶(LPL)活性，LPL是分解VLDL的主要脂肪酶，其活性降低可使VLDL清除减慢，进一步引起TG升高[13]。
2．2 IR引发低密度脂蛋白变化 低密度脂蛋白(LDL)是胆固醇转运和进入细胞的主要形式，LDL占总胆固醇的70%以上，所以，LDL的粥样硬化作用显得更为重要。LDL可分为轻的LDL-Ⅰ、中间的LDL-Ⅱ和重的LDL-Ⅲ，小而密的LDL-Ⅲ致动脉粥样硬化作用最强。研究发现[14]，在人血浆中胆固醇酯转移蛋白(CETP)的作用下，VLDL和乳糜微粒(CM)的TG被转移到LDL和HDL中，而
LDL和HDL中的胆固醇酯被反方向转移到VLDL和CM中，结果使LDL变小变密，不易被LDL受体介导的机制所清除，在血液中存留时间延长，易被氧化和被巨噬细胞吞噬而形成泡沫细胞。同时，VLDL和CM残余颗粒中胆固醇含量明显增加，这种富含胆固醇的残余颗粒易被巨噬细胞吞噬。CETP的转运活性受血浆TG浓度调节，IR时TG浓度越高，CETP的转运速度越快，小而密的LDL含量越高，致动脉粥样硬化作用越强。
2．3 IR造成高密度脂蛋白生成减少 高密度脂蛋白(HDL)是将周围组织的胆固醇运送到肝脏进行代谢的载脂蛋白，具有抗动脉粥样硬化的作用[15]。HDL颗粒远比VLDL小，核心为胆固醇酯，富含蛋白质。IR时HDL减少可能与下列机制有关：①VLDL的代谢作用受抑制，妨碍了载脂蛋白和富含磷脂的脂蛋白向HDL的转移，HDL生成减少。②TG浓度升高可加速HDL中的胆固醇酯向VLDL和VADL中的TG向HDL转移，使HDL中TG含量增加，变小变重，小而重的HDL将胆固醇转移到肝脏的作用减弱，在血浆中被清除的速度增加，抗动脉粥样硬化的作用减小。③肝脏脂肪酶(HL)活性增加，HDL清除加快。④肝脏产生apoAI受抑制，apoAI是HDL的主要载脂蛋白，apoAI水平减少,卵磷脂胆固醇乙酰基转移酶(LCAT) 活性降低,使HDL成熟过程减慢，HDL 水平下降。总的来说，IR引起的HDL改变包括量的减少和质的变化。因此，CAD的危险性增加。
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