(一)FDA是如何对原料药厂进行检查的
一、前言
本文作者从1981年起开始涉及原料药的FDA申请事务，从1992年一直专门从事这项专业工作至今。其间先后参与或主持了近20个原料药产品的FDA申请工作，制作归档了十几个DMF文件，与十多位美国代理商或美国终端用户的GMP符合及FDA申请顾问一起工作，九次参加FDA官员对我国一些制药企业进行的GMP符合性现场检查，其中8个品种通过了FDA的现场检查，从而积累了一些有益的经验。作者现任北京康利华公司咨询服务有限公司终身董事和监事，仍专门从事FDA的申请工作。本文就FDA对原料药管制的有关文件的学习了解，结合作者20年来的实际经验，对FDA官员对原料药厂如何进行现场检查作了简要的叙述，希望能给我国广大原料药企业提供有益的参考。
1．定义 1．1原料药
通过化学合成、微生物发酵、天然物提取分离、酶工程、DNA重组等技术和手段得到的具有药物活性、符合一定质量标准的物质。原料药通常只供生产制剂之用，不可直接用于临床。欧美对原料药的称呼有以下几种：Bulk Pharmaceutical Chemical简称BPC。现常用：Active Pharmaceutical Ingredient简称API，或Drug Substance。
生产原料药的起始物料在生产过程中都要经历明显的化学变化，然后经分离纯化制成具有药物活性、且符合一定质量标准的原料药。
原料药又分为无菌(Sterile)和非无菌(Non—sterile)两种级别。前者常用于生产非消化道给药的制剂药，后者常用于生产口服制剂或外用制剂，或再经过无菌处理生产非消化道制剂药。 1．2制剂药
将原料药与辅料一起进一步加工，制成的适合临床应用的各种形式，所得到的产品为制剂药。欧美常把制剂药称作：
Finished Pharmaceutical，Finished Product，Dosage Form，Finished Dosage Form或Drug product。
在20世纪50年代中期，为了保证从国外进口的原料药的质量充分符合USP的要求，美国政府规定外国的药物生产商向美国出口药物产品，除了要对该产品的样品进行质量检查之外，还要对药物制造企业的相关设施进行检查才能做出批准与否的决定。 2．FDA对国外原料药生产商的检查 2．1检查的历史
FDA从1955年开始进行第一次国外检查(抗生素)。1961年国外检查达13项，以后继续增加。1971年成倍增加，达到80项。此后，在整个70年代里不断增加。到了80年代及至90年代初，达到了每年检查160项之多。1993年FDA计划要进行340项检查·2000年进行的48项检查中，批准了28项。在未批准的项目中，有14个是问题很大的。发出了1l封警告信(2001年发出9封)。2002年和2003年FDA都派了检察官来我国检查一些药厂。 2．2 FDA国外检查的范围
检查地域的面较广，主要有欧洲的意大利、荷兰、德国、俄罗斯、波兰、匈牙利等国，亚洲的中国、日本及印度等国。 只有加拿大，瑞典和瑞士与美国订有双边协议，美国不派员去检查，由他们自己的官员进行检查，FDA认可检查结果，并彼此交换检查信息。
2．3 FDA国外检查的情况：
一美国制剂制药企业使用的原料药有70％来自国外。 一接受FDA检查的企业有三分之二是生产原料药的。
一有17％的原料药制药企业和11％的制剂制药企业不符合检查要求。 一外国接受检查的制药企业有六分之一不符合GMP要求。
一FDA向一些检查结果不能令人满意的制药企业发出了警告函。 一不合格的企业的医药产品被禁止进入美国。
一在欧洲拥有良好的符合要求记录国家是意大利。
一日本是接受FDA检查制药企业最多的国家，占总数的百分之十六。并有良好的符合要求的记录。 3．FDA对我国原料药厂的检查
自从八十年代初我国的原料药企业开始向美国FDA提出申请，接受FDA官员的检查，迄今，已有一些企业的生产原料药的设施通过了检查，得到FDA的认可，已有为数可观的各种原料药(如四环素，土霉素，庆大霉素，链霉素，金霉素，洁霉素，依维菌素，硫链丝菌素等抗生素，甲硝唑，扑热息痛等合成药)进入美国市场，占有了一定的份额。
自从八十年代初以来，我国药厂取得FDA批准出口美国的原料药主要还是非无菌级的原料药。 二、FDA对原料药管制的依据
原料药要接受什么法规管制?简单说来，就是要接受cGMP的管制。具体地说，就是要接受美国“食品、药物及化妆品法案”(FDCA)第501款(a)(2)(b)的管制，即所有药物的制造、加工和包装，均要严格符合cGMP的要求。
GMP制度在联邦法规(code 0f Federal Regulations)中的第210和第211条款中有具体规定。不过，自发布以来的GMP主要是为制剂药而制定的。在它的前言中说明：虽然它不是用于原料药，但有许多实例说明对原料药的GMP要求是与第211条款中所制定的要求很近似。因此，FDA就采用第2ll条款作为规范来对原料药厂进行检查。在这点上，FDA对原料药与制剂药的要求都是一样的严格，没有区别。1997年9月，国际协调会议(ICH：InternationalConference 0fHarmonization)公布了专为原料药制定的GMP草案，更切合原料药的生产实际。2001年8月，美国健康人类服务部食品药物管理局药物评价研究中心和生物制品评价研究中心与国际协调会议联合发布了用于活性药物成分(原料药)生产的GMP指南：
Guidance for Industry Q7A—GoodManufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients)，即Q7A GMP。此后，FDA宣布以这个指南文件为原料药生产的GMP统一标准，并以此对原料药厂进行符合性检查。
三、规章的实施与指导文件 1．法规的实施
*在美国，每个FDA的管辖区都有一套原料药制造商名单，一般对药物生产厂每两年要进行一次检查。由各辖区安排检查计划。FDA检查官是分地区的，美国各地区国内检查官也兼国外检查官的任务。这样就保证了国外的药物生产商也受到国内生产商同样要求的检查。
*进行批准前的现场检查(Pre—approval inspection)，即我们通常说的“FDA检查”)一对新药和仿制药品的生产采取的检查行动。
*在有投诉、药源性伤亡或疾病发生时，FDA要进行专门的检查或监督。 2．指导文件
FOAL公布了各种指导文件，其中有专供FDA检查官使用的关于原料药生产的“原料药生产检查指南”【The Guide for Inspection 0f Bulk Pharmaceutical Chemicals】。 四、FDA检查官检查的方式和重点 1．检查方式
FDA对我国原料药厂进行检查，在6年前，每次是派一位检查官到药厂进行2—3日的检查。此后，改为每次派两位检查官(确切地说，是一位检查官和一位药物审查化学家)到药厂进行4—5日的检查，比过去的检查大为强化。其中：
*预备会议约半日*现场检查约1.5-2日*文件检查约1-1.5日总结会议 约1日 FDA检查官对药厂一般采用如下程序进行检查：
1．1预备性会谈
首先FDA官员作自我介绍，向我方出示FDA检查官身份证。我方负责人向对方介绍所有出席会议人员，出席人员一般包括：
*主谈人(1名)：由公司总经理(或厂长)，或负责生产技术的副总经理(或副厂长)，或总工程师担任，根据各药厂的具体情况而定。 *出席人员：总工程师，生产(或技术)部门负责人，申请产品的车间主任，车间工程师， QA及QC负责人，设备管理部门负责人，仓库主任，我方FDA申请顾问(一般都应兼任翻译)，英语翻译(2名)和联络员(1—2名，负责及时提交供检查的文件和与接受检查的各部门联系工作。可由生产技术管理部门人员或市场销售部
门的外贸工作人员担任，最好熟悉英语)。
*美方有美国代理人(有时还有美方FDA申请顾问)也出席会议和参与整个检查过程。
1．2现场视察
包括(固体和液体)原材料，包装材料，标签和成品仓库；生产车间，用水供应设施(主要是纯化水制备车间)，质控实验室(QC)，以及FDA官员即兴提出要视察的任何地方(例如，三废处理设施，药厂自行加工的农产品原料的车间或无菌区的空气过滤系统等等)。
FDA检查官一般不要求视察与申请产品无关的地方。 1．3文件检查
a．DMF(药物主文件)一FDA检查官在接受检查任务后从文件管理办公室领取一份DMF文件，事先仔细阅读，熟悉接受检查的制药企业的全面情况。FDA官员到达药厂现场后，在整个的检查过程里不断地把DMF中所描述的情况和现场的实际情况进行核对。所以，DMF与现场实际的符合性或一致性是非常重要的。如果发现对不上号的地方太多，而且不能做出令人信服的解释，将会构成严重的问题。
b．重点检查的文件有：抽查近期的一个批的全套生产原始记录；有关生产工艺，质量控制，设备清洗，环境卫生，无菌区或洁净区的清洁和消毒等方面的标准操作规程(SOP)，工艺验证及设备的无菌度或清洁度的验证方案和记录；稳定性试验的方案和记录以及FDA检查官提出要查阅的任何文件。
1．4会谈与总结：检查结束时与企业各有关负责人员会谈向企业发给FDA意见表483(FDA FORM 483)其中列出企业存在的问题。限期做出改进和答复。
1．5 FDA检查官向FDA总部提交检查结果的详细报告，由主管部门做出批准与否的决定。
2．现场检查的重点
原则上，FDA检查官是按照原料药的生产顺序，即从原料到成品包装及出厂的顺序来进行检查的。但根据环境条件和检查官个人的专业背景，习惯与判断方式的不同而从任何一个工序开始进行检查。以下是检查的重点： i．原材料(仓库管理)
ii．生产工艺的执行：生产操作和工艺验证。
iii．厂房、设备和设施 iv．设备的清洗 v．批成品的混合 vi．包装及贴签 vii．生产用水 viii质控实验室
*仪器配备和校验方法 *工艺过程的分析与控制 *试剂和试液的配制 *稳定性试验和留样制度 2．1 原材料(仓库管理)
原材料是泛指从精细化学品到植物粗品及动物制品等用于生产原料药的所有物料，其中包括所用到的各种溶媒及辅助化学品。
FDA检查官最关心的是原材料的控制系统一仓库管理和质量控制。在大多数情况下都是先到仓库去检查原材料的管理情况，同时也检查成品，包装原材料和标签的仓储管理情况。
FDA检查官要求进厂的原材料保证能符合要求的质量标准，并能良好地储存。这类控制系统一般包含一些临时隔离待验系统采用物理方法的分隔及识别标志。
FDA检查官对原材料的堆放要求符合“先进先出’’(First in and first out)的原则，对原材料包装容器上的贴签(诸如取样证，合格证及不合格证等)尤其重视。在固体原材料方面，抗生素生产的发酵用的原材料中的农产品原材料，例如黄豆粉，用粗麻布口袋包装，很难贴好标签，其它如装淀粉的棉布口袋和装化学品的塑料编织袋，由于重量大，堆放高，搬动不便，在取样检验合格后，很难做到每袋都贴上合格证。FDA检查官对此是
讲情理的，例如在一次检查中对一批数量达2000个布袋的发酵原材料，不要求每袋都贴有待检验，合格或不合格的标签。但要求堆垛外围的袋上都贴有标签。
对仓库管理，有的FDA检查官着重检查管理的方法。在接收原材料时，对每一批原材料的条件，标签批号及有关信息的记录进行检查。在多数情况下，至少应有一项目测或化学鉴别实验。通常还附有一个合格的生产厂家的分析合格证(COA)，说明该原材料的质量规格均能符合标准的要求。对一些很关键的原材料和中间体则要求有全面的分析报告。
在液体原材料方面，有的FDA检查官对用于药物分离提取和纯化精制的溶媒原材料特别注意，因为在结晶过程和精制阶段，如果溶媒有污染，则成品会受到污染。对于桶装溶媒，更注意的是是否严格管理而不会混用。我国化学工业和制药业有个共同的缺点，就是对某些种类的溶媒或农产品原料(如玉米浆液)是利用其它原料用过的旧桶，而没有把原有的文字标记除去。钢桶容器由于没采取良好的方法，贴签非常不牢，常有脱落。对用槽车装运
溶媒也常有混用的现象，对此，FDA强调在取样检验时，要从输液管大量取样，而不是像有些企业那样，只从槽车的舱口取样100毫升进行检验。
FDA检查官要求企业对原材料供应商制定有整套的合格验证制度，根据供应商的分析合格证书和附有的鉴别试验来接收原材料。对原材料的批号的编制也有具体的要求。有时检查官会要求查看入库台帐。
FDA检查官对仓库的建筑结构和通风照明等条件没有具体的规定。一般说来，我国的一些老旧的未经改造的制药企业的仓库条件都较差，对此，他们只要求整个内部环境清洁整齐，没有空调设备的要求有通风设备(一般是采用排风扇)。室内有温度和湿度计，定时观察温湿度，要求有记录。要求有有效的防虫和防鼠的措施(如窗户或风扇进风口
FDA检查流程
