2010年抗老年痴呆药物市场研究报告 

抗老年痴呆药物市场研究报告(2010年)

第一部分 抗老年痴呆药物概述

第一节：抗老年痴呆药物发展状况

老年痴呆的发病机制

老年痴呆是一种多病机异质性疾病,具有特征性神经病理和神经化学改变,起病常在老年前期,但老年期的发病率更高。老年痴呆病因及发病机制迄今尚不明确,可能有多因素参与,如遗传、环境、老龄、代谢、头部外伤史、雌激素缺乏等。目前较为认可的有以下3种发病机制。

1、微管相关蛋白tau异常学说 tau蛋白具有合成和稳定神经元细胞的作用,老年痴呆病人中tau蛋白总量显著增加,且增加的tau蛋白以异常过度磷酸化形式为主。研究表明,若tau蛋白被异常磷酸化则极易形成双螺旋纤维丝,进而形成神经纤维缠结,导致老年痴呆。

2、Aβ毒性学说 老年痴呆总的来说是一种淀粉样变性病,它由膜内淀粉样前体蛋白

(amyloidprecursorprotein,APP)的异常水解和错误的折叠所致。APP含有770个氨基酸残基,有两条水解途径:第一条是先由α2分泌酶在687位点水解,再由γ2分泌酶在711/713位点水解,该途径不会产生淀粉样肽(β2amyloidpeptide,Aβ);第二条是先由β2分泌酶在671位点水解,再由γ2分泌酶在711/713位点水解,该途径产生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式,而Aβ42则是致病形式,能导致APP沉淀,形成老年斑。已有的证据充分表明Aβ在老年痴呆的发病过程中起到至关重要的起始及枢纽作用。

3、基因突变学说 21号染色体上APP基因突变,14号染色体上的早老素1基因和1号染色体上早老素2基因突变导致了50%～80%的家族性老年痴呆,占所有老年痴呆病人的3%～5%。其他可能导致老年痴呆的基因位点存在于9,10,12和19号染色体上。另外,载脂蛋白酶E(apolipoproteinE,ApoE)等位基因是老年痴呆另一个非常重要的遗传危害因子,等位基因ε4增加或ε2减少都会增加患老年痴呆的危险。

全球已获准上市用于治疗阿尔茨海默病的药物有13个，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE抑制剂）占据主导地位（见下表）。

表1：已上市的阿尔茨海默病治疗药物

药名

donepezil hydrochloride RDT 盐酸多奈哌齐(donepezil

hydrochloride) 他克林(tacrine) 加兰他敏(galantamine) 酒石酸卡巴拉汀(Rivastigmine

tartrate) 盐酸美金刚(memantine

hydrochloride) 茚洛秦(indeloxazine)

ST-200

尼麦角林, Pharmacia 脑活素(Cerebrolysin) 磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine)

Fraction F α-二氢麦角隐亭, Poli

山之内 Sigma-Tau 辉瑞 Ebewe Fidia Gentium Poli

5-HT再摄取抑制剂 肉毒碱乙酰转移酶刺激剂 α1肾上腺素受体拮抗剂 神经生长因子激动剂 膜完整性拮抗剂 纤维蛋白原拮抗剂 α肾上腺素受体拮抗剂

1988(日本) 1985(意大利) 1974(意大利)

－ 1984(意大利) 1985(意大利) 1989(意大利)

Merz

NMDA拮抗剂

1982(德国、卢森堡)

First Horizon Synaptec 诺华

AChE抑制剂 AChE抑制剂 AChE抑制剂

1993(美国) 1996(奥地利) 1997(瑞士)

原研公司 卫材 卫材

作用机制 AChE抑制剂 AChE抑制剂

首次上市日期(国家)

2004(日本) 1997(美国)

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第二节：抗老年痴呆药物临床应用的分类

有关老年性痴呆症的病因及发病机理至今不明,近年国内外众多研究者从不同角度提出了各种发病假说,如胆碱能功能低下假说、炎症和免疫假说、基因突变假说、淀粉样蛋白假说、氧化应激及兴奋性毒性假说等。因该病的发病机理极其复杂,目前尚无特效治疗药物。

1、化学药对老年痴呆症的治疗 1．1 阿尔茨海默病的治疗药物

1.1.1 胆碱酯酶抑制剂。阿尔茨海默病的药物治疗主要目标是改善认知和行为障碍,减缓疾病的进展,或有可能情况下防止和延缓疾病的发生。这些药物着重于增加中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶抑制剂的释放。目前,国内外研究最多且应用最多的药物有5个:他可林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(revastigmine)、加兰他敏(galantamine)和我国自己研制并已上市的药物石杉碱甲(huperzing)。

①他可林。四氢氨基吡啶(tacrine)是一种中枢神经系统内有活性的氨基吡啶,为1993年第一个获美国FDA批准用于治疗AD的可逆性非选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)和丁酰胆碱酯酶抑制剂(BchEI)。

本品通过抑制乙酰胆碱酯酶减缓大脑皮层中枢神经释放乙酰胆碱的降解,从而增加乙酰胆碱的浓度,改善AD病人的认知功能,绝对生物利用度17%;患者年龄和肾脏不影响代谢物的清除,半衰期为2～4小时。因为其主要以细胞色素P450酶代谢,是以首过代谢为主,所以主要副作用是肝酶水平显著升高,发生率约为21%,但停药后可恢复正常。患者在服药18周内至少每月需检查肝酶水平,这给患者带来不少麻烦。其肝毒性、周围性胆碱的副作用明显限制了它的临床应用。印晓星等人通过他可林在大鼠体内的分布与排泄的研究表明,他可林在脑、肝、血、肾、脂肪、肺、脾、睾丸、胃、心、十二指肠、骨骼肌中的分布依次下降,可见它的肝毒性与肝脏中含量过多有关。

②多奈哌齐。本品属六氧吡啶类氧化物,常用其盐酸盐,为1997年第二个获FDA批准的治疗AD的特异的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,是目前治疗阿尔茨海默病比较安全有效的药物。它对乙酰胆碱酯酶选择性亲和力比对丁酰胆碱酯酶强1250倍,而丁酰胆碱酯酶主要存在中枢神经之外。一项为期24周,多中心安慰剂对照实验表明,每日服用5mg和10mg的多奈哌齐得到相似的结果,均优于安慰组,5mg剂量组副作用小一些。与他可林相比本品效果更好,选择性更高。动物实验表明,本品除胆碱能神经兴奋外,其他作用甚少,致畸、致癌作用少,半衰期为70小时,肝、肾损坏的患者照样可服用与正常患者相似剂量。冯荣芳等人研究表明本品在改善患者的认知功能的同时可使脑内促炎症细胞因子有所减低。闫丽沙、龙丹等人研究认为多奈哌齐对AD患者的认知及记忆力功能的改善有一定的疗效。

③利斯的明。本品属氨基甲酸类衍生物,常用其酒石酸盐,为第二代可逆性胆碱酯酶抑制剂。因其结构与乙酰胆碱(Ach)相似,可作为底物与胆碱酯酶(AchE)结合形成氨基甲酰化复合物。可选择性结合皮质、海马等脑区。半衰期虽短,但对胆碱酯酶抑制作用长,可达10小时。它是唯一不经过肝脏P450代谢的药物,可与其它药物联用,药物的相互作用不大,具有较好的耐受性。通过随机对照实验表明:

利斯的明组治疗前后MMSE评分有改善,吡啦西坦组无改善;治疗后两组比较利斯的明组疗效优于吡啦西坦组;服用利斯的明组在治疗后生长转化因子(TGF-β1)上升。可见,利斯的明治疗老年性痴呆具有良好的疗效,使用利斯的明后痴呆患者TGF-β1增加。

④加兰他敏。加兰他敏最早是在石蒜科植物石蒜或黄花石蒜等植物中提取分离得到的生物碱。20世纪60年代它被证明具有抗胆碱酯酶活性,且作用持久、毒性低,用于逆转神经肌肉阻滞,可治疗重症肌无力、肌营养不良、小儿麻痹后遗症等,亦作为箭毒类药物中毒和手术后的催醒剂。20世纪90年代研究发现,加兰他敏具有改善小鼠记忆障碍功能,由此推测其对AD的中枢胆碱能障碍可能有效。目前,其作为胆碱酯酶抑制剂已获FDA批准用于AD治疗。它既能抑制胆碱酯酶又能调节脑内的烟碱乙酰胆碱受体。

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新近研究发现,该药还可抑制钾离子通道,激活多巴胺受体,并可通过抑制后超极化、干预代谢等保护中枢神经元,延缓脑细胞的衰老。通过采用侧脑室注射链佐菌素(streptozotocin,STZ)制备阿尔茨海默病大鼠模型后,用加兰他敏进行治疗,用水迷宫试验测定大鼠的学习记忆能力,结果表明痴呆大鼠的认知及学习记忆能力明显提高,Morris水迷宫试验潜伏期明显缩短,过平台次数明显增加,说明本品具有明显的改善认知功能的作用。通过对233例轻、中度AD患者随机接受加兰他敏或多奈哌齐进行为期16周的治疗,发现加兰他敏组在治疗16周后对受试者语言能力的改善显著优于多奈哌齐组,多奈哌齐对睡眠/夜间行为的改善显著优于加兰他敏;加兰他敏组发生不良反应者占受试者的44%,多奈哌齐占47%,不良反应多数为轻中度、一过性,停药后或对症处理后可很快缓解。加兰他敏安全有效,对改善轻中度AD患者的认知功能、日常生活能力和神经精神症状有显著疗效。加兰他敏的治疗作用优于多奈哌齐。

⑤石杉碱甲。石杉碱甲系从植物千层塔(Huperziaserata)中分离得到的生物碱,为我国自行研制的第二代胆碱酯酶抑制剂。其与胆碱酯酶具有完美的嵌合作用。本品通过血脑屏障进入中枢。对皮层、海马区胆碱酯酶作用比其它脑部强。其抑制性、选择性高于他可林和加兰他敏,是一种很有发展前途的用于治疗AD的药物。此外,还具有明显的抗β淀粉样蛋白神经毒性和抗氧化作用,从而保护神经脑细胞。对血管性痴呆患者80例随机分为石杉碱甲治疗组和对照组,每组40例,两组均给予相同的基础药物治疗,治疗组在基础用药的同时给予石杉碱甲,对照组给予脑复康口服,连续24周,结果表明石杉碱甲治疗血管性痴呆安全有效,患者的认知功能、痴呆程度和日常生活活动能力均有改善。通过研究也都认为石杉碱甲对治疗治疗血管性痴呆有效。

⑥其它:除了以上药物外,其它治疗AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂还有美曲磷脂(metrifonate)、毒扁豆碱(physotigmine)及其衍生物和控释制剂。毒扁豆碱因其半衰期短(30min),首过效应强,易产生毒副作用而受限。

1.1.2 胆碱能受体激动剂。主要是M和N受体,尤其是M1受体的选择性激动剂。M1受体激动剂不但能减轻AD的症状,而且能延缓病情的发展。这类药物有占诺美林(xanomeline)、米拉美林

(milameline)、AF系列化合物、SB202026等,其中占诺美林、AF102B、SB202026在临床试验中分别证实有改善病人症状的作用。

1.1.3 抗氧化剂。抗氧化药物通过消除活性氧或阻止其形成来阻止神经细胞的退化,使用抗氧化剂治疗老年性痴呆症被认为是一种有效的途径。最常用的抗氧剂维生素E(tocopherol,VitE)可消除自由基,保护其被氧化的物质,减少过氧化脂质的生成司来吉兰(selegiline)是选择性单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂,可抑制多巴胺的氧化脱氨基作用,预防自由基的形成和随后的神经元破坏,轻、中度AD患者单用或合用VitE均可有效延缓痴呆症的出现。内源性抗氧化激素褪黑素(melatonin)、银杏制剂、酚酸B等均有较强的抗氧化性。

1.1.4 钙离子拮抗剂。细胞内的钙离子超载或不足将会影响神经递质的合成、传递和释放,轴浆流动和转动,消息物质的跨膜传递,神经细胞的发育和神经元的兴奋性。目前,钙拮抗药

(calciumantagonist)应用最多的为双氢吡啶类药尼莫地平(nimodipine)和氟桂利嗪(flunarizine),苯烷胺类药维拉帕米(verapam2il),防己科植物粉防己的干燥块根提取的生物碱粉防己碱(tetrandrine)。

1.1.5 谷氨酸受体阻断剂。此类药物可阻止过量的神经递质谷氨酸的传递造成的兴奋毒性,起到保护神经元的作用。代表药有黄皮酰胺(clausenamide)、美金刚(memantine)。

1.1.6 Aβ形成抑制剂。AD患者Aβ蛋白逐渐在细胞内外通过成核作用形成毒素斑点,导致神经元缺失、变性,产生认知和记忆障碍。因此减少Aβ的产生对改善AD的认知和记忆障碍有理论依据。目前美国犹他州盐湖城的一家生物制药公司MyriadGenetic(Nasdaq:NYGN)正在进行特异性减少毒性多肽淀粉样β42(Aβ42)药的Ⅱ期临床,但临床上尚无此类药物出现。

1.1.7 非甾体抗炎药。非甾体抗炎药(non-steroidalanti-inflammatory)可能通过抑制与老年斑形成有关的炎症反应,如抑制小胶质细胞增生或干扰了老年斑的形成而影响阿尔茨海默病的疾病过程。

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研究发现,大脑内发生的炎症,对于老年痴呆症的不断恶化起到推波助澜的作用。在AD发病过程中,有多种炎性因子参与病理过程,如白细胞介素21(IL21)、白细胞介素26(IL26)、白细胞介素210(IL210)、α2肿瘤坏死因子(TNF2α)、β2转化生长因子(TGF2β);其中IL26、TGF2β、IL210既参与炎症反应也参与抗炎症反应等。IL21可通过蛋白激酶2C(lprotenkinase2C,PKC)途径促进App的合成和分泌裂解,促进Aβ的产生和沉积,IL21的过度表达在AD早期形成过程中起决定作用。IL26可调节App的合成,IL26/sIL26R复合物可增强App的转录和表达。TGF2β是脑部对损伤及炎症反应的关键调节剂,可上调App的表达。

临床和流行病学研究表明,长期应用非甾体抗炎药物可延缓AD的发病并可减轻AD的症状。非甾体抗炎药通过改变γ2分泌酶活性减少Aβ的产生,也可通过抑制环氧合酶(cyclooxygenase,COX)具有消炎、解热的性质和功能。COX具有两种同功酶:COX21和COX22。本类药物对COX22的抑制作用为其治疗作用的基础;对COX21的作用则成为其不良反应的原因。目前多选用COX22抑制剂,报道最多的药物有吲哚美辛(indomethacin)、替尼达普(tenidap)、阿司匹林(aspi2rin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)等。

1.1.8 雌激素。自从1986年Fillit首先报道雌激素治疗7例AD患者3例有效后,越来越多的研究证明雌激素能够治疗此病。其作用机制可能为:促进神经突触的生长并增加神经生长因子及其受体的表达;抑制β淀粉样蛋白的沉淀;拮抗β淀粉样蛋白的毒性作用。有研究表明雌激素治疗阿尔茨海默病与脑内的烟碱性乙酰胆碱受体(nAchR)表达的增加有关。

1.1.9 降胆固醇药。对AD患者的研究证明,AD患者的血清胆固醇水平高于正常对照组,胆固醇水平与AD的严重程度有关。流行病学研究证明,服用他汀类药物与未服用者相比AD发病率可降低70%。

1.1.10 金属螯合剂。金属螯合剂主要通过与对神经具有毒性的金属离子(如铜、锌、铝、铁等)进行螯合使这些离子的浓度调到一个正常水平,减少这些离子对大脑神经的破坏。淀粉样前体蛋白含有形成AD淀粉样斑块的β淀粉样蛋白结构,是铜和/或锌的转运体,在保持体内正常铜水平和各种金属离子平衡中起重要作用。血浆铜水平异常,APP—Cu复合物介导的自由基产生,以及铜、锌参与下的Aβ聚积,均可导致AD病的发生。因此,保持体内铜、锌、铝、铁的平衡有助于AD的治疗。

1.1.11 精神抑制剂。国外有研究报道精神抑制剂利培酮可降低老年痴呆患者迟发性运动障碍的发病率,已在欧洲提出申请用于治疗与痴呆有关的行为症状。

1.1.12Aβ疫苗

SP是AD病理特征之一,其形成是Aβ沉积所致,因此,针对降低Aβ水平的方法已用于临床试验,阻止Aβ的聚集和对Aβ的免疫反应。1999年Elan公司和WyetlrAyerst实验室报道用Aβ肽(AN21792)免疫转基因小鼠可逆转病情,且伴随有小鼠的认知和记忆能力的恢复,经免疫的AD小鼠没有淀粉样斑的生成,表明Aβ肽免疫可以有效的清除脑内已有的淀粉样沉淀斑,同时可抑制淀粉样沉淀斑的生成,明显改善AD小鼠的执行能力。因此AN21792被认为是极有前途的AD病疫苗。但由于发生了15例脑炎病例,实验被终止。有理论认为App存在许多组织中,产生抗体发生的交叉反应,有可能导致脑炎的发生。有学者应用基因枪控制的Aβ242对AD大鼠进行基因免疫,结果发生了有效的针对Aβ的体液免疫,没有产生明显的T细胞免疫。

1.1.13基因治疗

20世纪80年代以后,研究发现21号染色体长臂中段的β2App基因的突变造成Aβ的异常产生,加速老年斑的形成,促进AD早发型(<65岁)发病;另一个位于19号染色体的载脂蛋白E(ApoE)基因与AD发病有关。ApoE有三种等位基因:ApoE2、ApoE3、ApoE4,其中ApoE4基因与AD晚发型(>65岁)具有高度相关性。再有是位于14号染色体的早老素21基因(presenilin21,PS21),1号染色体的早老素22基因(presenilin22,PS22)及Tan基因均与AD的发病有关系。遗传学证实,AD是一种常染色体多基因遗传病。

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科学家们正在研究利用重组技术将正常基因替换有缺陷的基因,以达到根治AD的目的,但目前尚不能实现。

1.2 血管性痴呆的治疗药物

诸多研究表明,血管性痴呆是可以治疗和预防的,它是至今唯一一种可以预防的痴呆类型,而预防的关键在于控制引起VD发生的危险因素。对有高血压、高血脂、糖尿病、心脏病的患者应早期治疗,包括控制血压、治疗糖尿病、降血脂、改善血液的高凝状态、低盐饮食、戒烟酒、加强锻炼等;同时应积极治疗脑卒中,改善脑功能,减少脑卒中的复发次数,这对VD的发生、发展及治疗亦是极为重要的。VD在欧洲及美国等国家仅次于AD、排名第二位的常见痴呆病,是由于缺血性或出血性脑血管病以及急、慢性缺氧性脑血管病引起的痴呆。因其发病机制多样化,形成了多种类型的治疗药物,现将这些药物按作用机制分类,见下表。

表2：血管性痴呆治疗药物的类型及代表药物

类型 钙离子拮抗剂 脑循环促进剂

代表药物 尼莫地平 西比林 都可喜 氢化麦角碱 萘呋胺酯

改善脑组织代谢的药物

吡拉西坦 丙戊茶碱 施普善

作用于神经多奈哌齐乙酸胆碱酯酶抑制作用递质的药物

加兰他敏 石杉碱甲 他可林

神经保护剂

美金刚 神经营养因子

促进神经细胞生长、保护神经元、阻止神经退行性行为

促进脑神经细胞对氨基酸、磷脂的利用 作用机制

调节细胞内钙水平、促进神经元再生、增加脑血流量

增加脑血流量、改善脑细胞血氧供应、物质和能量代谢

1.3 治疗混合性痴呆的药物 尽管在病因上老年性痴呆可分为以上两种情况,但在实际临床应用中很难将两种症状分清,因此在药物的治疗上常出现两方面因素综合考虑,联合用药治疗混合性痴呆。

2 中药对老年痴呆症的治疗

老年痴呆症属于中医学的“呆病”、“癫证”、“善忘”等范畴。由于精气亏损、清窍失养或心、肝、脾等肝脏功能失调,致气、血、痰、火、瘀诸邪阻滞脑窍,导致病人活动受碍,以呆、傻、愚、笨为主要临床表现的一种神志疾病,其病在脑,与诸脑功能失调有关。因此,中医在药物治疗上十分注重五脏与脑的关系,治疗原则主要有①补虚扶正,充髓养脑;②开郁逐痰;③活血通窍;④疏肝平肝,清热泻火;⑤扶正祛邪,兼顾虚实。

对老年性痴呆的复方用药规律进行研究,结果表明使用频率居前的药类依次是补虚药、活血化瘀药、利水渗湿药、化痰平喘药、开窍药、安神药,单味药使用频次前10位的药味依次为石菖蒲、川芎、远志、丹参、熟地、当归、枸杞、茯苓、黄芪、山茱萸;补虚药、活血化瘀药、开窍药、化痰药的配伍应用是中医治疗老年性痴呆的基本配伍规律;以石菖蒲为主的药对药组是治疗老年性痴呆方剂的基本结构;利水渗湿药、泻下药的运用是不可忽视的配伍药类。近年日本对AD应用当归芍药散、钩藤散及黄连解毒汤从郁、风、热、毒等角度进行研究,认为对AD有一定改善学习记忆的功效。

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