立题依据
随着我国和世界人口规模的不断扩大，积极采取安全、有效避孕节育措施以控制人口数量、提高人口质量及全民健康水平已迫在眉睫，“避孕节育”研究已成为生殖健康领域“十大挑战”之一。据预测，到2020年全球育龄人口将超过10亿，2050年全球人口总数将突破100亿，这无疑使人口控制的任务更为艰巨，而其中大部分责任是由女性承担，但社会的发展要求男性发挥更为积极的作用。有关数据显示，全球(特别是发达地区)约1/3的育龄夫妇采取男性避孕，社会调查也发现越来越多的男性愿意同其配偶共同承担计划生育的任务。与此形成鲜明对照的是男性避孕方法还局限于传统的体外排精、绝育术和使用避孕套等。因此，WHO等国际组织均十分重视对男性避孕新途径的探索。虽然近年来男性避孕药具的研制不断取得进展，但和女性相比，男性避孕方法仍面临着“可靠方法不可逆，可逆方法不可靠”的尴尬局面，至今尚没有一种真正可用于临床的安全、长效、可逆的方法问世，并且在分子机制和安全性评价方面缺乏深入系统的研究。 男用避孕药包括非激素类和激素类，而过去几十年来男性避孕药的研究主要集中于干扰男性性激素，通过增加体内睾丸激素的含量来阻止或抑制精子发生。激素类避孕方法主要包括：雄激素单用抑制精子发生、雄/ 孕激素合用于男性避孕、促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）类似物与雄激素合用等，近年来还有十一酸睾酮、睾酮环丁酯等。但无论是单独使用还是联合使用，其产生的避孕效果仍难以达到要求。非激素类避孕主要包括外用杀精子剂、中草药类避孕药和免疫避孕疫苗。杀精子剂作为一种新型药物，由于人们对它缺乏了解，对产品的可接受度低等，都将影响杀精子剂的最终使用效果。而中草药也因其毒副作用而被中止研究。
应用免疫调节的原理研究开发的免疫疫苗，由于具有靶特异性强、药效持续时间长等优点，已成为目前肿瘤治疗的主要发展方向，也是当前女性避孕途径研究中的热点，有些疫苗已进入临床试验阶段并有望近年内投放市场。但在男性避孕方面的研究和开发相对滞后，至今尚未见可以应用的男性避孕疫苗。目前，人们已从精子和生殖激素中筛选出一些适宜的靶抗原用于研发免疫避孕疫苗如抗精子疫苗、激素疫苗等。抗精子疫苗是一种令人兴奋的避孕手段，已引起研究者广泛的兴趣。迄今为止，通过多种方法筛选出具有干扰精卵识别和抗生育作用精子特异性蛋白，其中值得注意的是受精抗原（FA-1）、透明质酸酶PH-20、精子蛋白受精素（PH-30）、精子蛋白（SP-10、SP-17）、睾丸特异性抗原-1（TSA-1）、避孕疫苗源、蛋白激酶A锚定蛋白（AKAP）以及精子相关抗原9（SPAG9）。但到目前为止，还没有任何一个单一的抗原能引起小鼠100%的生育力下降。生殖激素疫苗包括GnRH和卵泡刺激素（FSH）疫苗，GnRH疫苗可能导致生殖器官功能的减退，造成雌性骨质疏松和雄性体重下降，显然不适合人类；FSH疫苗目前正进行I期临床试验，但足够数量的FSH来源有限，因此FSH疫苗还有待于进一步研究。综上所述，运用避孕疫苗控制人类生育是一条有效而可行的新途径，但如何提高疫苗的有效性、安全性和可行性仍需深入研究。
FSHR由695个氨基酸组成，包括一个大的N区、7个跨膜区和一个小的C区[13,15]。此受体存在于人和动物睾丸的支持细胞、卵泡颗粒细胞，通过介导FSH的信号影响雄性青春期生精的启动、成年期生精过程的维持及雌性卵细胞各阶段的发育。Moudgal等[14]用FSHR的1-134氨基酸片段（oFSHR-P）重组抗原对3只成年雄猴进行免疫，结果发现，3只被免疫雄猴的血清中都出现了高滴度抗体，交配后雌猴均未受孕，免疫停止后所有雄猴都恢复了生育能力。进一步研究发现，抗FSHR抗体能够维持300天以上，通过抑制FSH与其特异性受体的结合，形成了体内特殊的“FSH不足”的状态，干扰精子发生过程而导致不育。同时，该抗体并不影响LH的功能。Remy的研究发现，FSHR的
特异性片段位于第18-38位氨基酸[15]，运用噬菌体表达手段重组抗原对4只成年雄猴进行研究[16]。结果发现，4只成年雄猴血清中均出现了高滴度抗体，且都不能使雌猴受孕，且不影响雄激素分泌和性功能，亦未见副作用。以上研究初步证明，FSHR疫苗可望作为一种安全、有效、可逆的男性避孕疫苗。
附睾是精子获能和成熟的场所，后者通过结构功能改变来获得受精和生育力。虽然至今尚没有一种直接作用于附睾并可供临床试验用的男性避孕药,但对附睾功能和精子在附睾成熟的研究表明,附睾极有可能成为男性抗生育最理想的靶器官。Eppin基因于2001年首先在人类发现，它定位于人类20号染色体，可表达于精子细胞表面。近期的研究结果发现，Eppin与精子的发育和成熟有关，它可以阻止精子蛋白酶对附睾上皮细胞的损害，进而维持精子成熟所需的正常附睾液体环境；此外，Eppin在调控精子功能和存活上起重要作用。抗Eppin抗体干扰了正常Eppin对精子表面和精囊凝固蛋白（semenogelin）的相互作用及其对附睾上皮的保护，影响精子成熟和射精后固化, 从而发挥抗生育作用。为明确Eppin的免疫避孕作用，O'Rand以猴作为雄性免疫避孕模型进行了研究。结果发现，9只成年雄猴中有7只血清中出现了高滴度的Eppin抗体且都不能使雌猴受孕，另外2只因未能产生足够的抗体而中途退出，提示维持高滴定度Eppin抗体的雄猴无生育力；免疫停止后有5只雄猴恢复了生育力，且未出现自身免疫性疾病。可见，Eppin是一种极有发展前途的男性避孕疫苗。有鉴于FSHR多肽和Eppin蛋白疫苗的作用环节分别是阻断精子发生、成熟及精卵结合，因而其联合使用有望形成功能互补、增效的作用，这对于减少疫苗的使用量、降低毒副效应不失为一种有效的方法。
本项目在充分借鉴目前国内外有关免疫疫苗（包括女性避孕疫苗和肿瘤疫苗）的理论和技术的基础上，结合本实验室多年来在生殖医学方面的研究积累，并通过与法国农科院Remy博士和和美国北卡大学O’Rand博士的紧密合作，联合开发FSHR多肽和Eppin蛋白疫苗，为开辟男性避孕新途径进行积极有效的探索。男性避孕疫苗的研发符合《纲要》中有关“人口与健康”研究领域的要求和人民的需求，研究成果是男性避孕研究领域的重大突破，具有重要的理论价值和广阔的应用前景，必将产生重大的社会效益和经济效益。
虽然法国农业科学院Remy博士和美国北卡大学O’Rand教授分别首次对FSHR多肽和Eppin蛋白疫苗的避孕效果进行了初步研究，但均未申请相关专利；目前国内外也均未见其它有关FSHR多肽疫苗和Eppin蛋白疫苗的专利；通过本研究拟申请有关FSHR多肽和Eppin蛋白疫苗的工艺流程、纯化与鉴定方法、抗体检测方法与相应试剂盒、FSHR多肽疫苗、Eppin蛋白疫苗及其联合使用方法等专利。本课题组具备项目研究所需的各种技术，并将借鉴其它已开发成功的疫苗的研究方法，并将提出FSHR多肽疫苗和Eppin蛋白疫苗的有关技术标准。研究方法成熟，有望达到预期目的。 评论
写得通俗易懂，绝对是高手所为，就男性避孕和本标书提出以下观点：
(1)目前全世界性病泛滥，各国政府对于如何防止发病泛滥还没有找到一个明确的办法。本申请提到的通过抗精子疫苗进行男性避孕，不能防止性病的转播。这对于获得更高的政府的支持是一个很大的难题。 (2) FSHR的分布比较特异，通过制备它的疫苗进行免疫可能对机体的副作用较小。但是精子生成是一个连续的过程，FSH仅作用于精子生成的某个阶段，注射疫苗之后，多少
时间精子才灭活，男女进行性生活才是安全的，这是能为广大顾客接受的前提，在进行设计时必须考虑这一问题。
(3) Eppin与精子的发育和成熟有关，通过与FSHR共同免疫是能提高效果，但我个人认为还不如开发置于女性生殖道，直接杀死精子的药物，当然这种药物应对女性是安全的，并且尽可能不破坏女性的内分泌。
(4)这个项目绝对是一上要花很才时间才有结果的项目，要在短时间内出成果很难，望作者注意控制预期目标。
立题依据范例4
