百度文库 - 让每个人平等地提升自我
加速及长期试验的放置条件 研究项目 放置条件 申报数据涵盖的最短时间 长期试验 25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH 中间试验 30℃±2℃/65%RH±5%RH 加速试验 40℃±2℃/75%RH±5%RH
加速试验的放置条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察时间为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6月）。根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑增加检测时间点。
如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了“显著变化”，则应进行中间条件试验。中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月）。
6个月 6个月 新制剂12个月 仿制制剂6个月 32
百度文库 - 让每个人平等地提升自我
制剂质量的“显著变化”定义为：
1、含量与初始值相差5%；或用生物或免疫法测定时效价不符合规定；
2、任何降解产物超出货架期标准的规定限度；
3、外观、物理性质、功能性试验（如：颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量）不符合货架期标准的规定。一些物理性质（如：栓剂变软、霜剂熔化）的变化可能会在加速试验条件下出现；
另外，对某些剂型，“显著变化”还包括： 4、pH值不符合规定；
5、12个剂量单位的溶出度不符合规定。
如长期试验的放置条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，则无需进行中间条件试验。
长期试验的放置条件通常为25℃±2℃/60%RH±5%RH和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH；考察时间点应能确定制剂的稳定性情况。对建议的有效期至少为12个月的制剂，检测频率一般为第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直到建议的有效期。
注册申报时，新制剂长期试验应包括至少3个注册批次、12个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期。仿制制剂长期试验应包括至少3个注册批次、6个月的试验数据，并
32
百度文库 - 让每个人平等地提升自我
应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期。
（三）非渗透性或半渗透性容器包装的制剂
对采用非渗透性容器包装的药物制剂，可不考虑药物对湿度的敏感性或可能的溶剂损失；因为非渗透性容器具有防潮和溶剂通过的永久屏障。因此，包装在非渗透性容器中的制剂的稳定性研究可在任何湿度下进行。
对采用半渗透性容器包装的水溶液制剂，除评估该制剂的物理、化学、生物学和微生物学稳定性外，还应评估其潜在的失水性。失水性试验是将制剂样品放置在下表所列的低相对湿度条件下进行，以证明其可以放在低相对湿度的环境中。
对非水或溶剂型基质的药物，可建立其他可比的方法进行试验，并应说明所建方法的合理性。 研究项目 长期试验 放置条件 25℃±2℃/40%RH±5%RH或30℃±2℃/35%RH±5%RH 中间试验 加速试验 30℃±2℃/ 65%RH±5%RH 40℃±2℃/不超过（NMT）25%RH
长期试验是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃
32
申报数据涵盖的最短时间 新制剂12个月 仿制制剂6个月 6个月 6个月 百度文库 - 让每个人平等地提升自我
/35%RH±5%RH条件下进行，由研究者自行决定。
如果以30℃±2℃/35%RH±5%RH为长期试验条件，则无需进行中间条件试验。
如果在25℃±2℃/40%RH±5%RH条件下进行长期试验，而在加速放置条件下6个月期间的任何时间点发生了除失水外的质量显著变化，则应进行中间条件试验，以评估30℃温度对质量的影响。如果在加速试验放置条件下，仅失水一项发生了显著变化，则不必进行中间条件试验；但应有数据证明制剂在建议的有效期内贮藏于25℃/40%RH条件下无明显失水。
采用半渗透性容器包装的制剂，在40℃、不超过25%RH条件下放置3个月，失水量与初始值相差5%，即认为有显著变化。但对小容量（≤1ml）或单剂量包装的制剂，在40℃、不超过25%RH条件下放置3个月，失水5%或以上是可以接受的。
另外，也可以采用另一种方法进行下表推荐的参比相对湿度条件下的失水研究（包括长期试验和加速试验）。即在高湿条件下进行稳定性试验，然后通过计算算出参比相对湿度时的失水率。具体方法就是通过试验测定包装容器的渗透因子，或如下例所示，由计算得到的同一温度下不同湿度的失水率之比得出包装容器的渗透因子。包装容器的渗透因子可由采用该包装的制剂在最差情况下（如：系列浓度中
32
百度文库 - 让每个人平等地提升自我
最稀的浓度规格）的测定结果得出。
失水测定方法实例：
对装在特定包装容器、大小尺寸、装量的制剂，计算其在参比相对湿度下失水率的方法：用在相同温度下和实测相对湿度下测得的失水率与下表中的失水率之比相乘。前提是应能证明在贮藏过程中实测时的相对湿度与失水率呈线性关系。
例如，计算40℃温度下、不超过25%RH时的失水率，就是将75%RH时测得的失水率乘以3（相应的失水率之比）。
实测时的相对湿度 60%RH 60%RH 65% 75%RH 参比相对湿度 特定温度下失水率之比 25%RH 40%RH 35% 25%RH 1.9 1.5 1.9 3.0 除上表外其他相对湿度条件下的失水率之比，如有充分的证据，也可采用。
（四）拟冷藏的制剂 研究项目 长期试验 加速试验 5%RH 放置条件 5℃±3℃ 25℃±2℃/60%RH±6个月 申报数据涵盖的最短时间 12个月 32
CDE原料药和制剂稳定性指导原则征求意见稿
