医疗器械中应用的纳米材料的安全性和有效性评价体系框架指导原则
（征求意见稿）
一、背景
纳米材料在医疗器械中的应用十分广泛，现有的医疗器械中应用的纳米材料包括添加到医疗器械中的游离态纳米材料（如伤口敷料中作为抗菌剂的纳米银），利用纳米材料特性增加生物反应性（如医用纳米羟基磷灰石/聚酰胺66复合骨充填材料）或者预防感染（如纳米银创伤贴）的固化纳米材料等。此外，即使医疗器械本身不含有纳米材料，其使用/植入过程也有可能导致纳米尺寸颗粒的产生。
根据国家标准（GB/T 30544.4-2019），对于纳米材料的定义物质结构在三维空间中至少一维处于1到100 nm之间且具有特殊性质的材料被认为是纳米材料。纳米材料独特的物理、化学和生物学性质为医疗器械获得突破性发展提供了新的机遇，同时也蕴含潜在的临床应用风险。
本指导原则针对医疗器械中使用的纳米材料，为申请人/监管机构提供关于纳米材料安全性和有效性评价相关方面的信息。
本指导原则是对医疗器械中应用的纳米材料的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充分说明和细化。申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述理由及相应
的科学依据。
本指导原则是对申请人和审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。 二、适用范围
本指导原则适用于与人体直接或间接接触，由纳米材料组成或包含纳米材料的医疗器械，以及在生产过程中未使用纳米材料，但医疗器械（或部件）在临床使用过程中降解、磨损或在机械处理过程中（如医疗器械原位研磨、抛光等）产生纳米颗粒的医疗器械的相关安全性和有效性评价。不适用于：
- 纳米技术作为赋能技术的应用。 - 纳米技术作为药品的使用。
- 含有纳米材料的医疗器械在制造和废弃过程中造成的职业和环境风险。 三、一般原则
（一）纳米材料接触途径的分类
目前现有或者正在处于研发阶段的应用纳米材料的医疗器械，按照在GB/T 16886.1中给出的接触途径进行分类
（详见第五章表2）。对于所有类别的医疗器械，纳米材料的潜在暴露均应纳入考虑。此外，即使医疗器械本身不含有纳米材料，其生产/使用过程中的磨损也有可能导致纳米尺寸的颗粒产生。按照国家局的“国食药监械[2006]146号”规定，纳米生物材料类医疗器械作为III类医疗器械管理。
（二）风险评估
纳米材料的特性为医疗器械获得突破性发展提供了新机遇，同时也存在潜在的不确定的风险，在设计、临床前测试、临床评价、设计变更等阶段，注册申请人可以根据《GB/T 16886.1医疗器械生物学评价风险管理过程中的评价与试验》、《YY/T 0316-2016 医疗器械风险管理对医疗器械的应用》和《医疗器械产品受益-风险评估注册技术审查指导原则》中规定的风险因素，对含有纳米材料的医疗器械进行风险评估。含有纳米材料的医疗器械与纳米材料相关的风险因素主要包括纳米材料从器械释放的可能性、暴露剂量、暴露途径、接触部位和持续时间。
（三）纳米材料的安全性评价
生物相容性/毒理学评价是纳米材料安全性评价的重要内容，GB/T 16886.1规定了应当根据器械的类型和与机体接触的时间来进行生物学风险评估程序的框架。该框架通常也适用于包含、产生纳米材料或由纳米材料组成的医疗器械。GB/T 16886系列标准的后续部分描述了更为详细的试验评价方案。纳米材料生物相容性/毒理学相关标准将陆续起草并发布。
当前ISO TC 194“医疗器械生物相容性评价技术委员会”已颁布了医疗器械生物学评价第22部分：纳米材料指南（国际标准转化工作正在进行中），纳米材料生物相容性评价应参考ISO/TR 10993-22充分考虑和论证方法的适用性。目前，已发布并实施的三项医疗器械推荐性标准：YY/T 0993-2015 医疗器械生物学评价纳米材料：体外细胞毒性试验（MTT试验和LDH试验）、YY/T 1295-2015 医疗器械生物学评价纳米材料：细菌内毒素试验和YY/T 1532-2017 医疗器械生物学评价纳米材料溶血试验，这些标准为医疗器械中的纳米材料生物相容性/毒理学评价提供了部分专属的方法。
因为纳米材料不同的体积形式显示不同的物理化学性质（例如机械，化学，磁，光或电），因此，生物体暴露于纳米材料之后，可能表现出与常规材料不同的生物相容性/毒理学反应。申请人应针对医疗器械的结构形式、预期用途、与人体的接触途径、所含纳米材料的种类和形态等因素，通过设计一系列预试验来获得纳米材料与测试系统相互作用的知识，并对纳米材料对于试验结果的影响进行定性/定量研究，从而建立起适合所申请产品特点的生物相容性/毒理学评价专属试验方案。
纳米材料的安全性评价流程和路径见图1。
图1 医疗器械中应用的纳米材料安全性评价流程图 （四）纳米材料的有效性评价
根据医疗器械的预期用途，医疗器械中应用的纳米材料的有效性评价方法可包括台架试验、体外测试、计算机模拟、动物试验和临床试验。申请人应阐明在产品中使用纳米材料/纳米技术的必要性，以及与不采用纳米材料的已上市同品种医疗器械/诊疗手段的明显优势。如有可能，临床前和临床试验建议采用优效性试验。
尽管动物与人体之间，在部分医疗器械的有效性方面可能存在一定差异，但设计合理的动物实验可支持产品的有效性（包括性能和操作）评估。医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第一部分：决策原则（2019年第18号）和第二部分：实验设计、实施质量保证，为评估包含纳米材料的医
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