CFDA 药品审评中心（ CDE ）对“变更与验证”问题解答
1、对于变更的 I、II 、III 类，是不是 I 类和 II 类变更
只
要在省局备案或审评， III 类变更才报国家局审批？
答】《药品注册管理办法》将补充申请根据事项进行分层 申报、审批管理，分为国家局审批事项、省局审批事项和省 局备案事项； SFDA 发布的《已上市化学药品变更研究的技
术指导原则（一） 》按照变更程度将这些事项又分为 I、II、 III 类变更，按照各种变更对产品质量、安全性、有效性可能 产生的影响程度分类，指导申报单位按照变更程度大小进行 相应的研究验证。
进行补充申请申报时是在分类的研究基础上按照事项确定 执行哪种申报程序，目前不是按照 I、II 、III 类变更程度确 定申报程序。
2、确定可信度高的有效期应采取科学的统计方法，具体的
指导原则是哪个？
答】由于长期稳定性试验采用多批样品，需要考察多个项 目，每一个考察项目都会有多个试验数据，一般地，制定有 效期时需要对这些大量的试验数据进行统计分析处理。
SFDA 发布的化学药品稳定性研究技术指导原则中规定：由
于试验数据的分散性，一般应按
95%可信限进行统计分析，
得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其
平均值为有效期，如差别较大则取其最短的为有效期。若数 据表明测定结果变化很小，提示药品是很稳定的，则可以不
货架期） 在 ICH Q1E 中，对稳定性数据的评价方法和有效期
的确定进行了更为系统和详细的阐述，针对不同的贮藏条 件、长期试验和加速试验是否明显变化、数据是否具有随时 间变化的特性、数据能否进行统计分析等不同层面进行了详 细讨论。
3、变更工艺中都要求与原产品稳定性研究进行比较，但由
于历史原因，工艺从大生产开始就做了变更，现在作补充申 请，不作原产品比较是否可行？
答】在变更工艺、变更处方、变更规格等补充申请中， 般都需要对变更后的 1-3 批样品进行 3－ 6个月的加速试验及
长期留样稳定性考察，并与变更前产品的稳定性情况进行比 较，以说明变更对药品稳定性是否产生影响。这里的稳定性 研究比较一般是指与原稳定性研究数据、结果进行比较，当 然，采用变更前后的样品同时进行稳定性考察所取得的数据 更具有说服力。
在本问题所指情况下，需要关注原稳定性研究所采用样品的 生产规模、所用分析方法和考察指标等，如与变更后的情况 无可比性， 则建议按照 《化学药品稳定性研究技术指导原则》 的要求对变更后的样品开展系统的稳定性考察，提交至少
3
批变更后大生产样品的加速试验、长期试验等稳定性研究结 果，以支持变更后产品的包装、贮存条件及有效期。
4、提交变更申请时，完成了 3个月/6 个月的加速及长期稳 定性试验后，是否仍需继续进行稳定性研究？如果已有的 个月/6 个月的数
据显示变更前后无变化，能否根据对产品的 性质的了解及对变更的充分验证，不再继续进行稳定性研 究。
答】正如此次介绍的变更研究的技术要求中所述，在提交 变更申请时需完成变更后产品 3－6 个月的加速和长期留样 稳定性研究，并对变更前后的结果进行分析，分析变更是否 成立。考虑到变更研究的实际可操作性、参考国外的管理体 系，提出了这样的技术要求，但是其中的一个根本前提就是 研究者需继续进行变更后产品的稳定性研究。一则是因为实 际的长期留样稳定性研究结果最具有说服力，二则是某些产 品的降解过程并非一级动力学过程，根据产品短期的稳定性 研究结果预测长期结果存在一定的风险。所以，在提交申请 后，仍应继续进行稳定性研究，直至拟定的有效期。如研究 过程中出现异常情况，应及时向管理当局申报。
5、某胶囊剂，由 PVC 泡罩包装修订为 PVC/PVDC 泡罩包装， 是否
需做两种包装下的高湿影响因素对比试验，仅提供两包 材的水蒸气透过量和氧气透过量检验结果比对是否可行？ 说明书中如何明确包材？
答】通过查阅包材的质量标准，就可知道两种包材具体的 水蒸气透过量和氧气透过量数据，无需自行进行检测。如果 变更包材的目的是为了进一步加强包装的防潮性能，那么进 行高湿影响因素试验对比是有必要的，可以更为直接地验证 变更是否达到预期目的。 对于说明书中包装项下不宜笼统表述为铝塑泡罩包装，而是 列明具体的包装材料，例如铝塑( PVC/PVDC-AL )泡罩包 装。笼统表述一则不科学，二则也无法反映产品的变化。
6、注射剂变更胶塞需进行哪些研究工作？
【答】凡涉及注射剂的变更都一般都属于rn类变更。需进行 的研究工作如下：
1) 需明确拟更改的胶塞是否获得包材注册证，并提供相
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