经导管二尖瓣夹合术在慢性二尖瓣反流中的研究进展
慢性二尖瓣反流（mitral regurgitation, MR）是最常见的瓣膜性心脏病，随着病程的延续，年龄的增加，器质性MR与功能性MR患者左心室功能、结构改变不断加重，最终出现心力衰竭而死亡[1－2]。6％的重度二尖瓣反流患者预期寿命小于1年[3]，即使没有出现明显的心功能失代偿症状，这些患者5年生存率也仅有50％[4－5]。虽然外科有创干预仍然是瓣膜性心脏病管理指南推荐的二尖瓣反流标准干预术式，但是高龄、复杂临床合并症等因素使得至少50％的患者无法接受外科二尖瓣修复/置换术，仅能依靠药物控制症状而无法延续生命[6]。由此促生的微创二尖瓣介入修复术为外科高危/禁忌的慢性MR患者带来了新希望。
意大利人Alfieri在上世纪90年代首创了外科二尖瓣缘对缘修补术，是通过二尖瓣游离缘的缝合，使二尖瓣形成一个有双口的瓣膜，减少瓣口总面积的同时，固定瓣膜前后叶，防止二尖瓣收缩期前移，有效缓解了二尖瓣反流，在退行性和功能性二尖瓣反流患者中均被证实有效[7]。 MitraClip:
St.Goar在外科缘对缘修补术的启发下，发明了MitraClip的最初模型和输送系统[8－9]。MitraCClip系统是在X线或三维超声的引导下，将
一个特制的二尖瓣金属夹经股静脉穿刺房间隔进入左心房，利用“8”字形的镍钛合金丝，控制金属夹两臂内侧带有倒钩的捕获臂，固定二尖瓣前后叶的位置，而后释放二尖瓣夹夹闭前、后叶的中部，使二尖瓣在收缩期由大的单孔变为小的双孔。若对二尖瓣夹夹和部位不满意，可重复进行回收再调整，且不会对瓣叶造成明显损伤。2003年，MitraClip系统首次被应用于临床，2008年，MitraClip技术通过欧洲CE认证，并在欧洲、土耳其等多地上市[10]，2013年MitraClip被FDA批准用于器质性二尖瓣反流患者，我国第一例MitraClip术于2012年在上海市复旦大学附属中山医院由葛均波院士、周达新等教授团队首先开展[11]。
作为MitraClip发展史上的里程碑式研究EVERESTⅡ[12－14]（Endovascular Valve Edge 2－to－2 Edge Repair Study）是一项多中心、前瞻性、随机对照临床试验，目的在于比较MitraClip技术与外科二尖瓣瓣膜置换/修复术的安全、有效性，它共入选279例二尖瓣反流程度为3+~4+的病人，以2:1的比例将患者随机分配入MitraClip组与外科手术组，研究结果提示年龄≥70岁、功能性二尖瓣反流的患者更适合MitraClip技术，且该技术的术后不良反应（15％）较手术组（48％）更低（p<0.001)，经4年随访，研究还发现经MitraClip缓解二尖瓣反流程度的长期效果更加稳定。
欧美多项临床试验已证实经导管二尖瓣夹合术在退行性MR中的安全性及可行性，2017年ACC/AHA瓣膜性心脏病指南已将MitraClip作为
药物治疗无效的症状性器质性MR患者的IIB类推荐，但其在功能性MR中的应用争议却愈演愈烈。2024年ESC欧洲心脏病学年会上，纳入2013年12月－2017年5月发过37个中心304例重度继发性MR患者的MITRA－FR研究[15]结果显示，介入治疗组（MitraClip+药物治疗）和单纯药物组患者12个月随访时，由全因死亡率、心衰再住院组成的主要终点无明显统计学差异[（54.6％，51.3％，）,O R：1.16；95％CI：0.73－1.84；（48.7％，47.4％），O R：1.13；95％CI：0.81－1.56]。进一步对患者年龄、心功能分级、LVEF、基线二尖瓣反流面积及合并症进行亚组分析，MitraClip较单纯药物组并未显示出明显优势。但1个月后，在TCT美国经导管心血管治疗年会上发布的COAPT研究却给出了完全相反的结论。COAPT研究[16]入选美国和加拿大78个中心614例心衰合并MR≥+3且接受最大耐受剂量的优化药物治疗（GDMT）仍有明显心功能不全症状的患者，按1：1随机将他们分配至介入治疗组
（MitraClip+GDMT）和标准药物治疗组（GDMT）。术后30天随访时发现仅7.4％的介入治疗组患者MR维持在3~4级，标准药物治疗组仍有65.8％的患者经超声心动图探查到MR≥+3（P ＜0.001），介入治疗组患者心功能的改善程度期末。介入治疗组患者12个月无器械并发症比例达到96.6％，在2年随访结束时：MitraClip+GDMT组患者较单纯GDMT患者全因死亡率（29.1％ vs. 46.1％，P ＜0.001）明显降低且患者心衰再入院的次数显著优于单纯GDMT组（P ＜0.001）。在次要终点事件中，COAPT研究结果显示GDMT治疗基础上的MitraClip干预术明显改善了患者的活动耐力和生活质量；亚组分析更进一步提示缺血性心肌病的患者
也可获益与MitraClip+GDMT治疗策略。COAPT 研究首次证实了MitraClip对严重继发性MR的安全性和有效性，也因此在2024年3月18日FDA正式批准MitraClip用于功能性MR患者。两项研究结果完全不同的原因可能与MITRA－FR研究中入选患者样本量小，随访时间段且患者用药依从性不佳有关。我们也期待未来RESHAPE－HF－2，MATTER HORN等其他关于MitraClip在功能性MR患者中应用的大型临床研究为其提供进一步的可靠依据。
从已有的研究成果看，Mitraclip有极好的应用前景，有高危手术风险或禁忌症，退行性或功能性二尖瓣反流的患者，只要二尖瓣解剖结构符合标准，都可行MitraClip技术。Mitraclip技术在延缓二尖瓣反流的同时，不会造成二尖瓣狭窄，有助于改善血流动力学，特别是对于慢性二尖瓣反流晚期心力衰竭的患者，有助于逆转左心室重构，改善心功能分级，远期期望进一步降低患者的死亡率。术后并发症如心包填塞、局部出血等发生率低，二尖瓣夹和器脱落引起栓塞的案例罕见[17]。但是，Smith等[18]研究也发现，MitraClip技术相较其他经房间隔的介入技术，对房间隔的损伤更大，持续性房间隔缺损发生率较高。
VALVE－CLAMP：
VALVE－CLAMP是复旦大学附属中山医院葛均波院士团队在MitraClip基础上自主研发的微创二尖瓣修复器械。该系统以心尖入路，
其金属夹对瓣膜的捕获空间更大，且手术操作更简便，输送鞘更小。前期的动物实验[19]证实VALVE－CLAMP二尖瓣夹合器系统瓣膜锚定稳固性优越，且手术时间大大缩短，导管操作时间仅10－15分钟且可以在经食道超声心动图下完成夹合，目前正在进行中国多中心临床试验，其结果有望在2024年发表。
经导管二尖瓣夹合术是目前二尖瓣介入治疗领域发展最迅速的技术之一，其适应症逐渐从退行性MR逐渐过渡到功能性MR，为外科高危/禁忌的慢性重度MR患者提供了一项新型的微创治疗方案，但其安全性及中远期临床疗效仍有待更多研究证实，也期待随着未来二尖瓣修复技术、器械的不断优化升级，经导管二尖瓣夹合术的应用范围可以进一步拓宽，造福更多的慢性MR患者。
经导管二尖瓣夹合术在慢性二尖瓣反流中的研究进展
