糖尿病与恶性肿瘤发病关系的研究
恶性肿瘤以其高发病率和高致死率已成为危害公众健康的头号杀手。 近几年国内人群糖尿病的患病率呈显著上升趋势，已经成为仅次于恶性肿瘤、心脑血管疾病后危害人类健康的第三大类疾病。早在上世纪60年代，人群横断面研究已提示糖尿病和肿瘤之间可能存在一定的相关性，与非糖尿病患者群相比，糖尿病患者人群中恶性肿瘤患病率明显增加。本文就两者之间的相关性回顾如下。
1 糖尿病与恶性肿瘤关联性研究
胰腺是糖尿病代谢紊乱影响的关键器官，近年来胰腺癌与糖尿病的关联性研究受到临床医师的关注。匡天涛等收集508例胰腺癌患者作为病例组，以770例同期非消化系统、非肿瘤、非激素代谢异常类疾病患者为对照组，发现病例组糖尿病发病率明显高于对照组；同时在胰腺癌合并糖尿病的患者中，82%糖尿病发生在胰腺癌诊断前的2年之内，提示糖尿病可能是胰腺癌的临床表现之一[1]。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在许多国家和地区的发病率已经位居女性恶性肿瘤的首位，成为导致女性死亡的重要原因之一。Wu等通过对人群进行糖尿病与乳腺癌发生的关系进行临床调查研究，结果提示伴有糖尿病的女性患者乳腺癌的发病率显著增加[2]。Larsson等研究发现，糖尿病可使乳腺癌的发病风险提高1.20倍。糖尿病和乳腺癌死亡风险的相对危险度为1.24，提示糖尿病是乳腺癌患者预后不良的因素[3]。
台湾科技大学的Tseng博士和同事进行回顾性队列研究，比较89，089例新诊断为糖尿病患者和与糖尿病患者相匹配的年龄，性别，合并症的对照者的记录。研究人员发现与对照组相比，糖尿病组患癌风险高出近50%，糖尿病组患头颈部癌症的发病率为对照组的1.47倍。在糖尿病组，头颈部癌症最常见的部位是口腔，另一个最普遍的癌症部位为鼻咽[4]。
2 发病机制研究
目前医学界对糖尿病导致癌症发病率增加的确切原因尚不明确，比较可能的机制包括：高血糖状态，暴露于高浓度的胰岛素和胰岛素样生长因子和伴随糖尿病的代谢功能障碍等。葡萄糖是细胞代谢的能量来源，持续的高血糖状态可为肿瘤细胞的增殖提供营养基。同时高血糖促使体内产生大量自由基及活性氧簇蓄积，从而对DNA造成氧化损伤，当损伤程度超出机体自我修复能力时，基因发生突变，诱发癌变[5]。胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors， IGFs） 系统在细胞增殖、分化中具有重要的促进作用，其中以胰岛素样生长因子I型受体（IGF-IR）最为重要。IGF-IR是一种酪氨酸激酶跨膜蛋白，与其配体结合后可以促进细胞增殖，抑制细胞凋亡。近年来的研究发现IGF-IR在许多恶性肿瘤如乳腺癌、肝癌、结直肠癌等的组织中都有表达上调，且与肿瘤细胞的恶性转化、浸润、转移等关系密切[6]。
3 治疗靶点及临床应用
近年来，以IGF-IR为靶点的小分子激酶抑制剂及抗体已成为制药企业研发热点，如苯并咪唑吡啶类抑制剂BMS-554417。Haluska等研究BMS-554417的体内外抗癌活性，发现其可以降低Akt的磷酸化活性从而阻断PI3K/Akt 通路，最终抑制IGF-IR的活性抑制了肿瘤扩散[7]。
4 展望
随着糖尿病与恶性肿瘤关系研究的进一步深入，发病机制的进一步探讨和明确，必将为癌症的发生、发展提供新的研究思路，为临床治疗癌症寻找新的抑癌靶点。
参考文献：
[1]匡天涛，靳大勇，楼文晖，等.胰腺癌与糖尿病关系的临床流行病学研究[J].中华消化杂志，2007，27（1）：12-14.
[2]Wu AH，Yu MC，Tseng CC，et al.Diabetes and risk of breast cancer in Asian-American women[J].Carcinogenesis，2007，28（7）：1561-1566.
[3]Larsson SC，Mantzoros CS，Wolk A.Diabetes mellitus and risk of breast cancer： a meta-analysis [J].Int J Cancer，2007，121（4）：856-862.
[4]Tseng KS，Lin C，Lin YS，et al.Risk of head and neck cancer in patients with diabetes mellitus： a retrospective cohort study in Taiwan [J]. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg， 2014，140（8）：746-753.
[5] Pandey A， Forte V， Abdallah M， et al. Diabetes mellitus and the risk of cancer [J].Minerva Endocrinol， 2011，36（3）：187-209.
[6] Gable KL， Maddux BA， Penaranda C， et al. Diarylureas are small-molecule inhibitors of insulin-like growth factor I receptor signaling and breast cancer cell growth [J]. Mol Cancer Ther， 2006， 5（4）：1079-1086.
[7] Haluska P， Carboni JM， Loegering DA， et al. Invitro and in vivo antitumor effects of the dual insulin-like frowth factor-I/insulin receptor inhibitor，BMS-554417 [J]. Anticancer Res， 2006，66（28）：326-371.
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