第期中国科学基金?学科进展?细胞凋亡分子机制的研究进展曾耀英暨南大学组织移植与免疫专业实验室广州〔摘要」细胞凋亡叩又称程序性细胞死亡,是一种进化保守和遗传决定的细胞自杀其性质为生理性。在多细胞动物,凋亡对正常机体的发育和自身稳定起着极其重要的作用。现已发现有许多疾病的发生和发展与凋亡机制异常有关。细胞凋亡为生物医学领域中最热门的课题之一。在过去年里对细胞凋亡的分子机制的研究取得了突破性进展。现已证明,多种基因产物参与了细胞凋亡过程其中包括肿瘤坏死因子受体基因超家族的产物死亡受体、连接蛋白、天门冬氨酸特异性半脱氨酸蛋白酶和一家族调节蛋白一等。目前对每组蛋白的成员的化学特性、基本功能和它们的上游和下游的相互作用分子等均有了较清楚的了解。这些结果为发展以凋亡机制相关蛋白为靶分子的治疗性细胞凋亡干预手段奠定了基础。〔关键词」细胞凋亡,半肤氮酸蛋白酶,死亡受体,一家族,线粒体细胞凋亡,又称程序性细胞死亡,是一种有别于上细胞凋亡形态学变化在不同种系、同种不同个体坏死的细胞死亡形式。坏死是以细胞膜损和同一个体的不同组织表现明显相似性,提示这一害为起点常伴有死亡细胞内容物释放而发生炎症过程由一些进化保守的分子介导。现已证明细胞其性质为病理性细胞死亡凋亡则以细胞内凋亡为遗传决定的复杂分子过程。有关基础知识来激活为起点死亡细胞的内容物由功能完整的细胞源于秀丽线虫邵简称“线虫”膜包裹形成凋亡小体即。而被体内其发育过程中细胞凋亡的遗传研究。有个基因的产他细胞吞噬通常无死亡细胞内容物疏漏而不伴有物决定线虫发育过程中的细胞凋亡一和炎症其性质为生理性细胞死亡又称细胞自杀。凋促进细胞凋亡而一抑制细胞凋亡。在人类亡对多细胞动物正常机体的发育和自身稳定起着极已找到它们的类同物分别为。、淤和其重要的作用。现已证明有许多疾病与凋亡机制一。显然人类细胞凋亡的遗传控制就更加复杂异常有关。细胞凋亡的分子机理已成为生物医学领了。如图所示细胞凋亡包括个基本时相即启域中最热门的课题之一。在过去年里直接与细动相、效应相和清除相而每个时相又包含由若干分胞凋亡相关的论文多达万多篇其中有相当大比子事件参与的过程。在启动相涉及几类启动细胞例为凋亡分子机制的研究。无疑,这些研究将会导内凋亡机制的凋亡信号的产生及其传递其中包括致新的治疗手段的产生。家族死亡受体的活化、损伤的应激信号细胞凋亡是由进化保守和遗传决定的复的产生、存活信号的产生、损伤导致的活化杂分子过程【卜和一家族蛋白对凋亡信号的调节以及颗粒酶和穿孔素释放等分子过程在效应相涉及细胞凋亡中在细胞凋亡过程中细胞内出现一系列生化变心环节的活化和线粒体通透性改变在清除化其结果为细胞核断裂、染色质固缩、胞泡形相,涉及对死亡底物的酶解、染色体片成最后产生凋亡小体而被体内其他细胞吞噬。以段化以及吞噬细胞对凋亡小体的吞噬。图显示细本文于年月日收到裳灌般翎一袭落耘梢攫笨珊路联潜淞解溉似嗣傲撅饭塌孕?形澎椒书摄遇激铸彩锄腮礁凄取粼一嗽崛徽暇艰雀要鬓麓镌耀牛催游窦璐瞿灌爆魔推攫攘拳靡婆瞿鬓雀攫李熬｝砚涯械葵盛冬水捉像『｝｝衷卜冬奢〕｝｝｝中国科学基金年胞凋亡的信息通路其中涉及多组蛋白分子已知的。目前至少有种而其底物至少有类多种一家族调节蛋白已知有。种可见参与凋亡分子之多显然这些分子并不是以孤立的形,式发挥作用而以相互促进相互制约的形式组成一个完整的细胞凋亡机制网络系统这就是细胞凋亡过程的复杂性。在某种意义上来说这个系统是相当高效的一旦起动就在胞凋亡过程。一而内完成整个细图细胞凋亡时相及其相关分子事件赢益匕兰黔弓曲“‘月业丝些几、。升以嘟翔怂豁豁图细胞凋亡信息传递通路活化是导致细胞凋亡的中心环其中一和。一为小鼠的同源物人类显示各个。节的对应物尚未找到员的同源性和功能图家族成。不同的有功能差别有和级联反应家族是直接导致凋亡细胞解体的蛋白酶系统在细胞凋亡机制网络中居中心地位”些可导致细胞凋亡有些可诱发炎症反应导致细胞凋亡的又可分为启动者昆。。“的第一个字母一“”表示半胧氨酸一后效应者的前者居于面的“”为酶的后缀中间的汽,“””表示天门冬的上游通过其酶切作用激活下游而效应者氨酸整个词的含义为具有在天门冬。,直接酶解细胞的结构蛋。氨酸后进行酶切特性的半胧氨酸蛋白酶基因是在人类基因时发现的它就是的缩写的基因第一个一白和功能蛋白与细胞解体直接相关与其他蛋白酶所具有特性可逆的具有有活性文库查找线虫的一介导的酶解反应是不酶抑制物控制酶活性。俘一以低活性的酶前体形式合成。从线虫到人类均发现。的蛋白酶可激活其酶前体的阑值一这说明它进化的保守性种分别命名为现已在哺乳动物发一酶解反应具有高特异性、各种现…之间具有相似的氨基酸顺序二级结构和底物特异第。期曾耀英细胞凋亡分子机制的研究进展性酶前体、包含一个亚单位氨基末端一。、研究热点之一而“。目前能够被接受的为紧密接触”“”区段大亚单位和小亚单位或寡聚体形成五观点。支人酶活化过程包括区段间的酶切以及大小亚单位组成四聚体图。持这一观点的证据有测的活性工过量表达观点认为的前体具有可检。酶前体有各种个结构特点在其活化的氨基末端区的活化要有二聚体形成过程中起关键作用前体可导致活化。这一段之间在氨基酸顺序和长度有明显的差异从而为以低浓度的单聚体形式存在于细各种础的前体通过不同机制活化提供结构基胞内促凋亡信息提供一个辅助因子个或多个把”。个亚单位之间有激活的条件。个可供酶切的位。前体拉到一起产生紧密接触并活化后又如何使细胞解体目前尚未“点从而提供自发激活或在级联反应中被其他在各种蛋白酶中形成寡聚体从而产生分子间的自发酶解而激活透彻了解。是绝对要求底物的酶切点上有天门冬氨酸的蛋白酶而且要求底物氨基末端起码有天门冬氨酸且每种。大致通过种机制解体细胞个氨基酸后面那个为酶解灭活凋亡抑制物化区使其失活。酶解细胞的结构蛋白所列的死亡底物都是通。酶切口就在天门冬氨酸的后面而表列出一些已知。酶解分离具有酶活性的蛋白分子的调节区和催图和表对肤的识别又有差别这是。的氨基酸顺序特异性外并非所有包含适合酶解就是过上述机制而导致细胞解体的此以下举些例子加以底物的识别位点和被酶切后的可能产生的影响说明。一个比较清楚的例子是一的酶解失活。肤识别位点的底物都能被。细胞内存在一种名叫对底物的构象也有很严格的选择这的底物构象特异性月民为拓与状态活片段化有关的核酸酶在非凋亡形成无活性的复合体。与其抑制物细胞出现凋亡时活化的成及劝摘亡使,酶解而失峨序周口位从复合体游离出来而活化酶解产生以使染色体片段这。共吧为倍数长度的。』｝一〕鬃『嚣寒弊缈戴滋麦姗或瘫就是细胞凋亡时出现梯级一个例子是。电泳图的原因而酶解。另。对核膜薄层蛋白。的酶解加祥蟀一分子首尾相连形成多聚体衬于核膜内层参与染色质的有序布局的形成“面使细”胞凋亡时出现染色质聚集现象的名句。,哪里有蛋白酶哪里就有酶的抑制剂是酶学现有证据表明这句话对于现已发现、来说同抑样适用制剂。类病毒基因编码的。和是目前唯一在哺乳动抑制剂种考华启动者醉图物找到类同物的。抑制剂在设立的最低确定的调节中起着重要的作用这些作用包括有活性酶的阑值解体细胞有活性的家族成员的同源性和功能浓度预防的意外或自发激活。活性在细胞内的空间分布关于的了解。激活的机制近年来也有了较深人在图可以看到现今关于。被激活家族死亡受体及其连接蛋白是细胞的级联反应和调节模型为启动者号引发启动者该模型指出可分外指令性凋亡信号的接受者和传递者一‘〕和效应者两类促凋亡信在正常的情况下细胞凋亡机制受到来自细胞环境的生存信号和细胞内的细胞完整感受器信号的监管一旦细胞失去与其生存环境的接触或经历不可补救的细胞内在损伤细胞的凋亡机制便启动的活化后者再激活效应者继而导致大量被称为死亡底物。酶解从而产生一系列导致细胞凋亡的生化变化和形态学改变。启动者。激活的机理是在细胞同时受到相互矛盾的分裂和停止分裂的信号中国科学基金年时也可启动凋亡机制。哺乳动物还进化一套使机体体有又称和又称或一能够主动指令其体内每一个细胞进行自毁的机制。了解比较多的还有、和。以这一机制被称“指令性”凋亡机受体的配体均为基因家族,其配对为结制。这一机制对免疫系统功能的发挥尤其重要。死合或淋巴毒素结合结合亡受体及其连接蛋白是细胞外指令性凋亡信号的接结合或。和在以下种情况受和传递者。死亡受体属于肿瘤坏死因子受下的细胞凋亡中起着重要作用在免疫反应终末体基因家族。这类膜蛋白在结构上有一个特征即阶段从外周清除成熟的活化的细胞介导细胞都具有数个富含半胧氨酸的结构相似的胞外功能区毒细胞或细胞对感染了病毒的细胞或肿瘤细和一个同源的胞内功能区后者称作“死亡功能区”胞的杀伤在免疫赦免区如眼前房介导对炎症。目前结构和功能比较清楚的死亡受细胞的杀伤。表部分死亡底物的识别和酶切位点及其酶切后对细胞的破坏作用中文名称英文名称识别及酶切点对细胞的破坏作用一,一一介导细胞膜和形态学的损伤护,相关激酶护‘一一一一一介导细胞膜和形态学的损伤〕活化酶抑制物一咫一,一一与片段化相关一一一一一蛋自激酶一〕占一一,。一占干扰细胞周期蛋白姗、一一姗干扰细胞周期焦点粘附激酶翻卜’一一印一使细胞丧失粘附能力丝裂原活化蛋白激酶之激酶毗一一一〕?四一一使细胞丧失粘附能力依赖性蛋白激酶一声姗一一胜一干扰修复机制多聚核糖聚合酶一一”钾一一千扰修复机制和家族其他成员一样,是同三聚体分子,每个三聚体分子结合个分子因而抑癌蛋白是细胞损伤的感受器凋亡信号的传递者,〕的结合导致死亡受体的胞内的死亡功能区和细胞内的聚集图。一个名叫一在损伤时对于单细胞生物的生存来说,的连接蛋白通过其自身的死亡功能区与受修复是唯一的选择对多细胞动物的生存来体死亡功能区结合的“死亡效应者功能区”说修复只是选择之一。很显然多细胞动物还简称与一的可以通过使受损细胞停止生长或发生凋亡来保障个连接从而在局部聚集大量的。一前体分子。体的生存。那么细胞如何觉察到受损应该随后一通过上述的“紧密接触”或“寡聚体形作出什么样的反应是修复、停止生长还是凋成”的模式激活活化的一再激活下游的效亡这是细胞凋亡领域的研究热点之一。现有的证应者前体从而完成“指令性”凋亡信息传据表明抑癌蛋白是细胞损伤的感受器和递。与相比,的信息传递较复杂些通过细胞内凋亡信号的传递者。哺乳动物细胞损激活一的机制与类同而伤反应涉及一套激酶其中典型例子为运动还通过连接蛋白复合体服一一激活失调性毛细血管扩张症突变蛋白和依赖性蛋和信息传递途径而抑制凋亡。此外白激酶一。这种激酶能发动各种形式的还通过激活鞘髓磷脂酶即产生第二受损反应其中包括细胞周期检查点的活化和信使分子神经酞胺。而活化。死亡细胞生长停止、修复以及细胞凋亡。这类激受体和的连接蛋白尚不明了它们酶的关键性靶分子为抑癌蛋白。在正常情况的靶酶可能是一。值得强调的是有一类胞下与一结合而无活性受损使或外结构与和相似的“圈套受体”。一发生磷酸化,而使从一一复合体简称参与对剐和信息传递的调中游离出来成为有活性的和稳定的卢。在人类肿节这是由于“圈套受体”无胞内死亡功能区。瘤无功能的频率很高这说明是防止突变第期曾耀英细胞凋亡分子机制的研究进展。。体细胞扩增的关键性蛋白是通过停止细胞生。的释放一旦出现线粒体。。的释放几乎可长和诱导细胞凋亡而发挥其肿瘤抑制者的功能是一种顺序特异性的转录因子转录依赖性和非转录依赖性,。它以肯定细胞要死亡假如凋亡刺激仅仅导致线粒体与一现已清楚通过。外膜的通道开发而膜的结构尚完整通过通道而释放到细胞浆的在的情况下再与。种机制诱导细胞凋。。结合后者在前体结合而激活。,存亡机制的采用取决于细胞类型和凋亡刺激种类等促凋亡蛋白是的。的转录靶分子也就是说活化的。一激发的级联反应从而,可以通过增加促凋亡蛋白的转录而诱导凋亡使细胞发生凋亡假如凋亡刺激导致渗透压发生明在非转录依赖性的机制中可能通过使被收显的改变从而引起线粒体内间质空间扩大乃至整押在细胞浆高尔基体内的死亡受体到细胞膜表面的机制诱导细胞凋亡上等重新回。个线粒体出现肿胀而使外膜破裂。。大量释放在某种意义直接影响线粒体呼吸链的电子传递和能量代谢发生慢性坏死一。增加细胞对凋亡刺激的敏感性而某些肿瘤的功能失活有关。生成明显减少和氧自由基大量产生最终细胞细胞对凋亡诱导的抵抗和对化学治疗不敏感的特性可能与其显然这些知识对蛋白家族是细胞凋亡的关键性调节肿瘤治疗新技术的研究和治疗方案的制定具有指导意义。者”’〕一是在人滤泡性淋巴瘤因染色体转位而活线粒体功能状态及细胞色素细胞的死亡形式凋亡或坏死,释放决定化的基因偶然发现它能使细胞因子依赖的造血细胞在缺少细胞因子的条件下存活从而开辟了一〔’口大量的实验证据表明线粒体功能状态不但在细胞的生与死的控制中起着关键性作用而且在细,家族的结构和功能的研究。目前已鉴定的卜家族成员在哺乳类有巧个在病毒有一个一。所有的胞的死亡模式中也起决定性作用物钙离子过载活化的。图为线粒体的。、家族成员在结构上至少有一个一同源功能为保守的、功能状态对细胞死亡形式影响的示意图、、氧化区盯,简称一。和神经酞胺等各种基序。一共有。个分别为,、和细胞凋亡刺激均可导致线粒体的功能及通透性发生改变从而导致细胞色素根据结构和功能特点一家族被分为,一个。简称。亚家族图根据对细胞凋亡的影响可分为类抗凋亡在抗凋亡一家族成员和促凋亡家族成员中几乎都含个家族成员和。甩与亡的一结构最相近的成员还包含个亚家族中、在促凋、亚家族与一的结构相和似包含至于和其成员包括。亚家族成员的结构除了中间的总的来看,结构相同外它们之间无共同之处家族的功能为伤发现和登记各种细胞内的损整合相发出决定细胞命运的“一评价由其他细胞发出的正负信号。互竞争和相互矛盾的信号生存或凋亡的指令这就是”蛋白家族是细胞一凋亡的关键性调节者的含义。蛋白家族调节通过在线的可能细功能实施的机理已有不少研究普遍认为成员之间或与形成二聚体从而调节激活物的释放节图。。活化相关的共因子前体的活化粒体膜上形成由多聚体组成的孔控制线粒体内图一显示机理一图为一家族成员与一条。肤线粒体的功能状态对细胞死亡形式的影响结合的示意图图中分子中几个螺旋构成
细胞凋亡分子机制的研究进展 - 图文
