三阴乳腺癌的生物学转移模式和治疗

乏双链DNA断裂修复机制，如铂和代理人（敏感的DNA损伤，即化疗药物顺铂和卡铂）.34,35BRCA1基因之间的关联功能和三重阴性乳癌已导致数neoadju-vant/adjuvant和转移的研究评估中的三重阴性乳癌虽然代理商设置铂疗效尚未进行比较与标准的蒽环类/紫杉烷为基础的疗法，白金代理商迅速新兴的化疗“骨干”选择新颖的药物联合应用时。 新型的“靶向”治疗药物

由于着名的“靶向治疗的情况下为三重阴性乳癌”，调查人员一直热切调查中三重阴性乳癌肿瘤的分子指标，以推动在临床积极治疗这种新的治疗药物，旨在表现型发展。分子实体三重阴性乳癌的特征也包括在内，HER1和c-Kit中的表达;突变/摄动的p53;的BRCA1基因相关的途径，即PARP1激活，以及激活蛋白激酶组成部分的有丝分裂原激活蛋白激酶和蛋白激酶乙（Akt的），此外5,8,38,40,41，GRB7，一个钙调蛋白结合蛋白磷酸化的结合（即表皮生长因子受体，HER2基因）和小热休克蛋白α-基本-晶状体酪氨酸残基（αB-晶状体蛋白）之间有着密切的联系与同三负，基底样乳腺癌最后，临床前模型，说明了在ER阴性乳腺癌细胞株重的ER-α表达的，诊断结果较差的病人治疗组蛋白去乙酰化酶（的HDAC）抑制剂（如曲古抑菌素A和Scriptaid），从而有可能打开了与内分泌针对表皮生长因子受体和Src途径，PARP1和HDAC抑制剂，抗血管生成剂和治疗策略，目前在临床途径此处所述的试验，并提供进入角色瞥见，如果有，这些和其他战略（见表3）.30-32,36-39,42,44-51 抗血管生成策略：贝伐单抗

实验室和临床证据支持在乳腺癌进展血管生成的中心作用，抑制肿瘤血管生成的战略，已经体现在先进的疾病设定的承诺。具有里程碑意义的随机研究的第三阶段E2100

评价贝伐单抗此外，单抗靶向血管内皮生长因子-A，对紫杉醇报告说，整体回应率和PFS相比提高了紫杉醇单（％比

％，P<和个月的个月，人力资源，;P<.001，分别）.45整体存活率两组之间是相似的（个月对个月，人力资源，;P值.16）。有趣的是，多因素分析表明，贝伐单抗利益也纳入与雌激素受体和孕激素受体阴性的患者看到，绝大多数（“90％），其中也HER2阴性（个月比个月，人力资源，;95％CI为），显示在这一亚型靶向药物疗效。虽然最后的决定所产生的争议，美国食品和药物管理局批准加快对2008年2月22日批准，纳入与贝伐单抗用于HER2的负MBC的一线治疗紫杉醇。

另外两项研究已证实中晚期乳腺癌设置贝伐单抗的活动。在随机，双盲，安慰剂对照，第三阶段AVADO（阿瓦斯丁和泰索帝在转移性乳腺癌）2008年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议提交的研究调查的第一线和多烯紫杉醇联合贝伐单抗治疗

局部复发性乳腺癌患者或结果表明，在这两个之间的整体回应率及与贝伐单抗结合疗法治疗15毫克患者PFS的改善/公斤相比，与多西紫杉醇和安慰剂（％比％，治疗的;P=和个月比个月，HR为;95％CI为，分别）。如E2100观察，亚组分析表明，雌激素受体和孕激素受体阴性小组继续推导出一个明显的好处（HR为）。整体存活率差异不遵守，但是，是不成熟的数据（平均个月;范围，个月）。最后，基因技术公司在2008年11月发表了一份新闻稿中宣布，安慰剂控制的第三阶段丝带-1的研究达到了与改善妇女与MBC加油站主要终点。丝带-1随机1237化疗，幼稚症病人得到紫杉烷，蒽环类，或卡培他滨与贝伐单抗或没有。疗效和安全性结果报告在2009年美国临床肿瘤学会年度会议。该E2100，AVADO，和丝带-1的研究都表明，抗血管生成剂似乎显示与MBC利于患者选择内和跨亚型，但预期中获得最大利益的子集识别尚未完全阐明，并仍然是一个活跃的研究领域的兴趣。 PARP1抑制：BSI的-201及其他

聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶参与了导致细胞的DNA损伤恢复的分子事件。当PARP1，该PARP的家庭最丰富的成员之一，也是抑制，双链DNA断裂和积累，在正常情况下，是通过同源如上所述，中央对BRCA1基因修复作用之一是修复DNA双链断裂通过同源重组，因此，调查人员还推测说，PARP的抑制与DNA损伤化疗药物相结合，将会使肿瘤缺乏BRCA1基因的功能非常灵敏，一个假设的证明，无论是在临床前和临床，48,53,54BRCA1基因突变组织，零星的三重阴性乳癌肿瘤，基底样乳腺癌分子份额数，表型和预后

，BRCA1基因突变之间的52,55和triple-negative/basal-like亚型紧张协会已经提出了一个问题，就是是否BRCA1基因的功能丧失通过其他机制，在三重阴性表型在散发性肿瘤，如参与一个共同的治疗方法可能是适当的。一个持续的随机第二阶段研究是评价加入PARP1抑制临床获益，BSI的-201（BIPAR科学公司），以破坏DNA的双合化疗（卡铂和吉西他滨）在三重阴性晚期乳腺癌设置中期分析提出了一个在2008年圣安东尼奥乳癌研讨会报告的综合疗法的安全，有趣的是，基因表达分析（多重定量逆转录聚合酶链反应）从第28位病人参加的结果证实，乳腺肿瘤显着上调的说明PARP1高于正常乳腺组织。在2009年美国临床肿瘤学会年会上报告说，最近更新的BSI的-201可显着提高整体的反应率（48％对16％，P值），临床受益率（62％对21％;P值。0002），平均PFS（个月比个月，P<.0001），中位操作系统（主场迎战个月个月，P值）与转移三重阴性乳癌一个美国癌症研究患者英国主办的研究目前正在评估的PARP 抑制剂AG014699（辉瑞公司）在BRCA1/2-mutated设置局部晚期或转移性乳腺癌或卵巢癌。AZD2881（荣誉制药，阿斯利康的一个附属公司）正在研究作为一个单一的代理（第二阶段的BRCA基因突变组织中晚期卵巢癌和设置）或BRCA基因突变组织或三重阴性乳癌。AZD2881也正在研究与卡铂联合（第一阶段）在BRCA基因，遗传变异或转移性乳腺癌或卵巢癌的设置。从这些试验结果，预计数的疗效在2009年。

抑制表皮生长因子受体：西妥昔单抗

这其中有许多MoAbs和小分子抑制剂EGFR/HER1也许是最知名的蛋白质之间的三重阴性乳癌高表达存在。一个多中心随机

第二阶段研究的抗表皮生长因子单抗cetuximab的单独或与卡铂联合演出，以确定是在三重阴性患者手臂1设置受益收到单剂使用Cetuximab250mg/m2/week（400毫克/平方米负荷剂量）与卡铂面积在2周曲线4周后，进展3补充，在这些武装2接受Cetuximab和卡铂（相同剂量）在整个研究的入学率。更新，并在这最后的结果表明预处理人口的临床效益与综合疗法治疗的患者有效率（CR+部分缓解[公关]+SD）为10％，单剂使用Cetuximab（31例）和31％。复发与进步之间迅速的疾病，24％发生在4周，8周之内48％的发生。总体进展时间为2个月，中位存活期为12个月，说明这种疾病的侵略本性。有趣的是，2例治疗与单独使用Cetuximab（臂1）持续>40周长期公关。药效学研究上配对活检16例（前和1-2周后治疗）研究基因表达的表皮生长因子受体通路活动表明，16个12人表皮生长因子受体通路表达活跃。尽管这项活动，抗表皮生长因子治疗表皮生长因子受体通路的表达下调只有4，而所有这临床活动是正在进行的通路活化的机制提出了设立抑制剂治疗对耐药性的问题，是一个有趣的领域在所有重大活动的靶向治疗。像这样的嵌入式相关的研究，必须树立与乳腺癌谁可能从中取得最大的利益三重靶向治疗阴性和其他亚型患者的活化机制，识别和抵抗备用。

在一项相关研究，奥肖内西等人报告了随机第二阶段研究的每周伊立替康/卡铂（IC）的有或没有使用Cetuximab（ICE）的150例患者未选定目的

集成电路的反应是28％与33％，与ICE，但是，三重阴性子集似乎得益较大，为30％与49％的反应，分别。有增加，将cetuximab此外毒性;最值得注意的是，3/4级腹泻和疲劳发生在35％和20％的病人分别。一个国际，随机第二阶段研究与评价顺铂的疗效或不三重阴性乳癌Cetuximab的是目前正在进行中。虽然有希望，这些初始数据说明，与三重阴性乳癌病患将会受益简单，如果在所有，由表皮生长因子受体的抑制作用，因此，包括表皮生长因子受体抑制理性战略目标可能需要结合剂的病人占大多数。 Src的抑制：达沙替尼

基因表达分析已经表明，基底样乳腺癌可能是优先敏感抑制原癌基因，型钢。达沙替尼是一种有效的口服Src的家庭激酶和抗增殖，antiosteoclastic，和其他激酶抑制剂antimetastatic活动，最近研究了在三重阴性设置的第二阶段研究报告，有％的临床获益率（2PR和2SDS）对43间反应，评估患者。剂量为100毫克口服，每天两次减少至70毫克口服，每天两次提高了毒性形象。虽然不大，鼓励单剂活性观察与先进的三重阴性乳癌患者dasatinib的。由于戏剧性的回应单剂生物制剂，是不会出现的达沙替尼和化疗新组合是必要的，目前正在探讨。 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂

表观遗传机制可能发挥的ER-α在ER阴性乳腺癌肿瘤损失的作用。临床前药理研究表明，抑制这些机制（即DNA的甲基化和HDAC抑制剂）在重新雌激素受体的功能基因和蛋白表达的结果。具体来说，治疗3雌激素受体阴性乳腺癌细胞株（的MDA-MB-231和MDA-MB的-435，和Hs578t）和一HDAC抑制剂1异种移植模型（Scriptaid）均显着增长导致了抑制，并再度表达雌激素作出反应的基因，即孕激素受体;另一项研究表明，这种方法使得细胞对激素敏感的操纵与芳香，58的临床研究，评估，加上HDAC抑制剂vorinostat三苯氧胺suberoylanilide羟肟酸（;萨哈患者）与大量预处理，内分泌，抗雌激素受体阳性乳腺癌的例子表明，>的一HDAC抑制剂除了在设置的内分泌性疾病寿内分泌治疗的4个主要反应，5例SD患者出现以恢复患者的灵敏度选择，正进行着一个假设的设定

雌激素受体阴性乳腺癌。目前，vorinostat正在评估结合晚期乳癌卡培他滨。第二个安慰剂对照研究评价 结合卡铂和白蛋白方向紫杉醇或设置在新辅助无vorinostat。 人民圣战者组织在临床前模型的抑制作用

临床前研究表明，小热休克蛋白，αB-晶状体蛋白，是常见的表达（45％）在基底样乳房肿瘤的微阵列分析确定和独立预测短有趣的是，αB-晶状体蛋白表达诱导肿瘤在乳腺腺泡（单偏振层的变化，增长拘捕一空心腔包围乳腺上皮细胞），乳腺上皮细胞永生化人的转换，并提高细胞迁移和侵袭能力的影响。最引人注目的是，对MEK/ERK信号通路，这是由组成型αB-晶状体蛋白过度表达激活的抑制剂，抑制乳腺腺泡表型转化，提示MEK的抑制剂可能是一种基底样乳腺癌表达αB-晶状体蛋白肿瘤的有效治疗方法。虽然尚未对晚期乳腺癌，可设置多个MEK抑制剂目前正在测试阶段的临床试验。 结论

总之，三重阴性乳癌乳房参展代表了两种独特的分子分布和风险因素，设置不同的子集癌症早期的侵略性和转移模式，一种治疗目标相对缺乏，而贫穷的预后较其他乳癌癌症亚型。通常，但不统一，对三阴性乳腺癌临床分型与基底样亚型的代名词，因为通过基因芯片分析确定。当我们获得了更深入的了解生物 驾驶过程三重阴性乳癌，有针对性的治疗药物领域将继续发展，包括战略目标的DNA修复酶PARP1以及表皮生长因子受体，的HDAC，血管生成，Src以及更远的地方。继续研究旨在更充分地表征分子和流行病学因素，以及之间的三重阴性乳癌观察转移模式，将促进预防和改善这种严重的疾病诊断患者治疗策略的发展成果的目的。