ADAMTS在椎间盘退行性变中的作用
沈晓龙，杨 晨，袁 文* 【期刊名称】脊柱外科杂志 【年(卷),期】2017(015)003 【总页数】5
【关键词】【关键词】ADAM蛋白质类；基因表达调控；椎间盘退行性变；综述文献 ·综述·
J Spinal Surg，2017，15（3）：182-186
椎间盘退行性变（IDD）是诸多脊柱退行性疾病的病理基础，尽管其发生机制仍没有完全清楚，但是普遍认为椎间盘细胞外基质（ECM）降解代谢的显著增加是重要原因之一。在过去10年中，通过利用人体样本与动物模型对椎间盘ECM降解的研究已经取得了巨大的进步，其中认为降解ECM（如聚蛋白聚糖）的关键酶——含血小板凝血酶敏感蛋白的解聚蛋白样金属蛋白酶（ADAMTS）家族在此过程中发挥了重要的作用［1-2］，因而ADAMTS家族在IDD中的表达和调控也成为相关领域的研究焦点［3］。本文就目前ADAMTS家族在IDD中的相关研究进展作一综述，以期进一步完善对IDD分子机制的理解。
1 ADAMTS的结构、分类及生物学特征
ADAMTS是继基质金属蛋白酶（MMPs）后被发现的一种新型锌离子依赖的分泌型金属蛋白酶。尽管与MMPs同属金属蛋白酶家族，但是相比于MMPs，人们对ADAMTS却知之甚少。ADAMTS在哺乳动物和无脊椎动物体内广泛存在，其可通过特殊蛋白区域与细胞表面及ECM结合，在关节炎、血管生成、
动脉粥样硬化、炎症反应、肿瘤的生长和转移等病理生理过程中具有重要作用，和人类的多种疾病密切相关［4］。ADAMTS家族的结构较为相似，从N端至C端依次为信号肽、前结构域、一个带锌离子结合位点的金属蛋白酶催化结构域、解聚蛋白样结构域、半胱氨酸富集区、半胱氨酸间隔区、凝血酶敏感蛋白（TSP）重复序列。目前，已经发现了近20种ADAMTS。ADAMTS根据其结构和功能可分为4类：①透凝蛋白聚糖酶，ADAMTS-1、4、5、8、9、15、20；②血管假性血友病因子，ADAMTS-13；③原骨胶原N端肽酶，ADAMTS-2、3、14；④暂时未知其功能的ADAMTS，包括ADAMTS-6、7、10、12、16、17、18、19［3］。
聚蛋白聚糖占人类椎间盘髓核组织干质量的50%以上，是髓核ECM最重要的组成成分之一。聚蛋白聚糖通过连接蛋白结合透明质酸，从而形成带负电及亲水性的聚合体［5］。该聚合体又与胶原蛋白结合，形成可包含大量水分的网状结构，使正常椎间盘处于水合状态，从而使椎间盘能够传导相邻椎体间的压力，维持椎间高度，并承载负荷以及分散应力［6-7］。研究表明，ADAMTS-1、4、5、8、9、15、18均可降解聚蛋白聚糖的活性，其中以ADAMTS-4、5对聚蛋白聚糖的降解作用最为强烈［8-11］。聚蛋白聚糖结构域中有2个主要的水解切割位点，其中Glu373-Ala374位点为ADAMTS的作用位点［12］，另一个位于Asn341-Phe342的切割位点则为MMPs作用位点［13］。而ADAMTS-4，5除对以上2个主要的位点均具有酶切作用外，还可以通过Glu1667-G1u1668、Glu1480-Glu1481、Glu1871-Glu1872、Glu1771-Glu1772等位点对聚蛋白聚糖发挥降解作用。尽管有研究表明，通过多个酶切位点对聚蛋白聚糖进行降解的效率要比单纯的通过Glu373-Ala374位点高，但
普遍认为ADAMTS主要还是通过Glu373-Ala374酶切位点来降解聚蛋白聚糖［14-15］。此外，ADAMTS间隔区与纤维连接蛋白结合后会抑制聚蛋白聚糖的水解［16］。Sandy［17］认为，相比于MMPs，ADAMTS所调节的聚蛋白聚糖分解中糖胺聚糖（GAG）的损耗与软骨的降解更具有破坏性。而进一步的研究亦表明，在正常以及骨关节炎中的关节软骨退变中，聚蛋白聚糖的降解主要依靠ADAMTS的作用，而非MMPs［18］。但是，在机械应力下诱导的IDD模型中，正常椎间盘中ADAMTS的表达被显著升高的MMPs所取代［19］。
2 椎间盘中ADAMTS的表达
ADAMTS-1、4、5、9、15的mRNA和蛋白已被证明存在于正常人类椎间盘组织中，表明这些ADAMTS在椎间盘正常的生理过程中具有一定的作用［20］。在退变的椎间盘中没有检测到ADAMTS-9的表达，而ADAMTS-5是否在退变过程中表达，目前仍有分歧［20］。在正常髓核和纤维环中ADAMTS mRNA水平的表达没有显著的差异，但是髓核和内层纤维环中ADAMTS蛋白水平的表达要更高于外侧纤维环中的表达［20］。当IDD时，ADAMTS-1、4、5、15 mRNA表达显著升高［21］，并且ADAMTS-4在纤维环中的表达超过了髓核中的表达，而ADAMTS-1、5、15 mRNA的表达在髓核中较多；在蛋白水平，ADAMTS-1、4、5、9、15在髓核与内层纤维环中均有升高，其中ADAMTS-4在髓核中升高的水平较内层纤维环中更为显著［20-21］。此外，Patel等［22］比较了轻度与重度退变椎间盘组织中蛋白表达的差异。他们发现，髓核与纤维环中ADAMTS-4的表达随着退变的进展而增加，而ADAMTS-5的表达随退变程度的改变并不明显。这些结果说明，IDD过程中
ADAMTS在椎间盘退行性变中的作用
