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得应用受到极大限制。贝伐单抗通过特异性阻断血管内皮生长因子(VEGF),抑制血管生成。但贝伐单抗有甚强副反应,且药物生产成本甚高。2012年美国食品药物管理局（FDA）新批准阿柏西普（Zaltrap）,为贝伐单抗的第二代药物,较第一代产品有更广泛的应用。但该药具有致命性的出血风险,还可能导致消化道穿孔,影响伤口愈合。目前中国国家食品药品监督管理局（SFDA）尚未批准该药在国内上市。西妥昔单抗作用于表皮生长因子受体（EGFR）,抑制肿瘤血管的新生以及肿瘤的侵袭和转移。西妥昔单抗限制于KRAS基因野生型的结直肠癌,且需与化疗药物联合使用。帕尼单抗也是用于EGFR受体的单抗。目前SFDA亦尚未批准其在国内上市。处于临床研究阶段的可用于结直肠癌的抗体药物还有: （1）Dalotuzumab（靶标：IGF-1R）、（2）Ramucirumab（靶标：VEGFR2）。
癌胚抗原（CEA）最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中,研究证明其是结直肠癌的直接“靶标”。同时CEA被国际学术界确认为一种与多种肿瘤相关的抗原,其抗体还可广泛应用于除结直肠癌外的其它多种癌症的治疗。近几年来,随着抗体工程迅速发展,与全抗体（单抗）相比,新型的小分子抗体优势越来越明显,正成为未来抗体药物的发展方向。因此小分子的CEA抗体正成为治疗、早期诊断结直肠癌的“热点药物”。
表2-1 已进入临床研究阶段的CEA抗体药物 名 称 抗体性质 同位素 99m适应症 复发、转移或隐匿性结直肠癌诊断 研究阶段 phase III clinical trial 88BV59(HumaSPECT, INTRACEL, Corp, mAb Rockville, MD) 文档仅供参考
Tc 文档仅供参考
cT84.66 CIGB-M3 cT84.66 A5B7 KAb201 F6 CEA-toxin CEA/CD3 CEA预标记肽 CEA 嵌合抗体 scFv 嵌合抗体 鼠mAb mAb F(ab')2 ADC Biospecific 双特异性抗体 scFv 12313190I I I结肠癌体内显影 结直肠癌治疗 结直肠癌 晚期胃癌 胰腺癌 肝转移结直肠癌 表达CEA的癌症 肝转移结直肠癌和表达CEA的癌症 肺癌、骨髓体内诊断 结直肠癌体内诊断 临床Ⅰ期 临床Ⅰ期 临床Ⅰ期 临床Ⅰ期 临床Ⅰ/Ⅱ期 临床Ⅱ期 临床前 临床Ⅱ期 法国临床期 临床前 Y I I 131 131131No no 68Ga F18 目前经国家药监局批准在国内上市的结直肠癌抗体靶向治疗药物有两种：安维汀（罗氏制药）和爱必妥（默克公司）。
罗氏集团在制药和诊断领域是世界领先的以研发为基础,以创新驱动的健康事业公司之一。抗肿瘤领域的全球领先者,拥有5种已被证实能显著延长患者生存期抗肿瘤药物的公司。
默克公司致力于发现、开发、生产和销售创新的小分子和生物制药产品。
2014年安维汀和爱必妥全球销售额分别为69.57亿美元和18.7亿美元。安维汀于2010年进入中国,2013年该品在国内年销售额已经突破2.65亿元,年增长超过30%,爱必妥2006年进入中国,2013年国内销售额达2.2亿。
2.2.4 市场分析结论
我国结直肠癌生物医药市场正在快速增长,平均保持了11.5%的市场增长率,预计2016年可达4亿美元,以此推算至公司产品上市（约2017年）市场规模可达约30亿元人民币。产品较目前同类产品具有更好的治疗效果,应能获得更多的市场份额。因此,产品具有良好的市
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场发展空间。
第三章 产品介绍
3.1 产品名称
同位素标记CEA单链抗体（96scFv）结直肠癌治疗药物。
3.2 产品功能
将CEA单链抗体与放射性同位素131I偶联可开发成治疗结直肠癌、体内早期诊断及“肿瘤显影定位”的一类新药。英国伦敦的CIGB-M3（亲和力10-9 M）和Royal Free Hospital Medical School’s MFE-23-his（亲和力10-10M）均属于此类药物。此外,美国CEA 人源化同位素偶联抗体（亲和力10-9M）亦属此类新药,并已进入了临床二期。
我公司的第一代抗体药物采用与同位素偶联的形式。由于96ScFv抗体亲和力高（10-11M）, 是上述同类抗体的10至100倍,预估131I-96ScFv药物疗效更佳,用药量少,人体免疫反应低,毒性小,大大降低了药物的开发成本,提升了产品的市场价值。
通过与北京大学的合作,我公司成功研究了同位素131I与96ScFv抗体偶联的工艺及产品质量,确定了抗体最佳偶联条件及同位素保护剂选择。同位素标记后的96ScFv样品质量合格。
同时,我们在小鼠体内初步评价了该标记抗体的药效、药代和靶向性。结直肠癌肿瘤动物模型实验证明：注射标记抗体后,裸鼠模型
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肿瘤部位清晰可见 （图3-1）,小鼠无副反应,表明了131I-96ScFv抗体产品特异结合肿瘤。这一研究为开发96ScFv体内早期诊断,“肿瘤显影定位”及直肠癌治疗药物奠定了扎实的基础,提供了强有力的科学依据。
131I-96ScFv的成功开发有望成为世界上同类产品中最有效、最具市场价值的的抗体药物！
图3-1 直肠癌动物模型注射标记抗体后,肿瘤部位清晰可见
3.3 原理
3.4 产品特点与优势
与上市的大分子全抗药物相比,96ScFv在癌症靶向治疗中具有如下优势： 1. 治疗效果好
由于单链抗体分子量小,易穿过血管屏障,显著提高抗体结合肿瘤能力,且小分子更容易进入实体肿瘤内部,提高药物疗效。 2. 人体免疫原性低
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小分子抗体在体内半衰期短,全身清除快。加之无全抗的Fc段,人体免疫反应低,毒性小,耐药性降低。 3. 生产成本低
96ScFv采用大肠杆菌体系生产,成本远低于真核细胞的全抗生产。
4. 可塑性强,容易修饰
可进行修饰,增强功能。
除了上述96ScFv在靶向治疗中的四点优势外,96scFv还具有以下独特的优势： 1. “超高”亲和力
96ScFv单链抗体亲和力（10-11M）是目前世界上其它同类抗体的10-100倍以上（目前临床上同类抗体亲和力是10-9M至10-10M）。超高的亲和力将更有效结合肿瘤, 极大程度地增强药效！ 2. 高特异性
96ScFv特异识别CEA抗原,高度选择性结合肿瘤,与机体正常细胞无结合,因而产品毒性极低！ 3. 高稳定性
96ScFv的高稳定性避免了许多抗体生产及储存中遇到的关键难题,极大降低了最终产品生产和流通成本。
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