干细胞治疗慢性难愈性创面的研究进展
邱 尧 综述，岳毅刚 邵家松 霍 群 张 敏 审校
【摘 要】[摘要]慢性创面愈合过程机制复杂，涉及炎性反应、成纤维细胞异常增殖、胶原的形成与沉积、创面血管化和皮肤再上皮化等过程，目前临床缺乏理想的治疗方法。近年来，干细胞的应用在慢性创面的治疗方面备受瞩目，其主要优点是避免了潜在的有害的外科手术过程，避免皮肤移植或皮瓣等手术带来的负荷等。本文就胚胎干细胞、骨髓间充质干细胞、脂肪干细胞、诱导多能干细胞对慢性创面的治疗机制及相关研究进展作一综述。 【期刊名称】中国美容医学 【年(卷),期】2018(027)004 【总页数】4
【关键词】[关键词]慢性创面；干细胞；血管化；再生；愈合
慢性难愈性创面简称慢性创面，是指经规范临床治疗4～8周后仍难愈合或不愈合的创面。在中国，伴随着人口老龄化及生活水平的提高，糖尿病、下肢静脉溃疡等发病率逐年上升，慢性创面发生率越来越高。近年来，干细胞的应用在慢性创面的治疗方面备受瞩目，干细胞治疗的主要优点是可取代部分手术治疗，从而避免皮肤移植或皮瓣等手术为老年患者带来的身体负担及并发症。干细胞的应用可为有效治疗创伤性皮肤缺损和严重烧伤导致的软组织缺损以及治疗如糖尿病、下肢静脉性溃疡等疾病导致的慢性创面提供新的治疗方法。本文就近年来难愈创面的各种慢性创面的干细胞治疗技术，如：胚胎干细胞（Embryonic Stem Cells,ESCs）、间质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）尤其骨髓间充质干细胞（Bone Mesenchymal Stem Cells，BMSCs）、
脂肪干细胞（Adipose-Derived Stem Cells,ADSCs）、诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells,IPSCs）等研究进展作一综述。 1 胚胎干细胞
胚胎干细胞（ESCs）是最早用于慢性创面愈合方面研究的干细胞，其惊人的增殖能力表明，对胚胎干细胞的研究可能会帮助人们进一步了解再生过程并提供最佳治疗。ESCs来源于受精卵发育到囊胚或胚泡时期内细胞团，不能从患者身上获得，直接使用将涉及到同种异体移植的所有缺点以及与胚胎组织有关的伦理问题。虽然ESCs本身不太适合组织移植，但它们确实提供了通过旁分泌机制增强生理愈合过程的潜力。例如：ESCs衍生的内皮细胞分泌多种细胞因子促进伤口愈合[1]。ESCs移植目前已应用于动物创面治疗，可明显加速创面愈合，为利用ESCs对皮肤修复的非凡再生潜力，Guenou等[2-3]将ESCs分化为全功能角质化细胞，随后用于表皮的再构造。尽管有这些有希望的发现，但由于潜在的免疫原性和致瘤性，胚胎干细胞的广泛临床应用目前是难以捉摸的。与此同时，伦理学的冲突及免疫排斥问题依然限制着干细胞治疗的发展。
2 骨髓间充质干细胞
骨髓间充质干细胞(BMSCs)，即最早发现的间充质干细胞，是另一个很有希望的修复或替换受损组织的候选细胞。众所周知，它们有能力分化成多个谱系，如：内皮细胞、神经细胞、肝细胞等。此外，Mikako等[4]研究表明，BMSCs可分化为多种类型的皮肤细胞，将有助于创面的修复。现已证实BMSCs能够分化为角质化细胞、内皮细胞、周细胞和单核细胞。
除了自身分化潜力, BMSCs还通过自分泌及旁分泌等途径促创面愈合。BMSCs分泌的生长因子和细胞因子结合能成功地诱导血管生成，减少炎性细胞浸润，
促进成纤维细胞迁移和胶原蛋白的产生，为慢性创面的治疗提供了一种新窗口。早在2007年，Wu等[5-6]在糖尿病和非糖尿病小鼠实验中发现，BMSCs释放血管生成因子加速伤口的闭合过程，并通过其旁分泌机制释放旁分泌因子，使CD14+单核细胞、角质细胞和内皮细胞聚集至伤口,从而促进伤口愈合。各种研究已经表明，当MSCs受到低氧条件时，会通过促进生长、调节细胞因子和对低氧因子(HIF-1)的释放及稳定性，以增强其再生治疗的能力[7]。不仅如此，其旁分泌机制还可在伤口修复过程中诱导细胞分化、增殖；调节免疫反应和抑制过度的炎症反应，使创面能快速愈合而不因过度纤维化形成瘢痕组织[8-9]。Arsalan等[10]证明，MSCs可通过一种剂量依赖性的方式增强无细胞接触的成纤维细胞迁移,从而促进正常和慢性创面成纤维细胞的生长和迁移，并在体外诱导血管生成。此外，MSCs通过抗菌因子的分泌配合免疫细胞的功能，在创面修复过程显示杀菌特性。基于上述功能，MSCs已被证实能在多种损伤模型中加强组织修复和炎症反应的减弱及血管化的改善[11]。在另一项研究中，MSCs的外体被证明是伤口愈合的介质[10]。联合移植的MSCs和ESCs已被证实可以显著改善糖尿病伤口愈合[12]和改善复杂骨缺损的愈合[13]。
尽管MSCs已经证明了在各种不同的情况下提高伤口愈合率的一致能力，但其疗法仍然存在一些局限性,这些局限性包括需要改善细胞的传递方式、细胞的存活率、MSC制剂的异质性等。在广泛的临床应用之前，需要进一步的大型临床试验来建立MSCs的安全性。因此，使用MSCs的疗法应该谨慎，它的许多作用和机制还有待进一步挖掘及改善[1-2,14]。 3 脂肪干细胞
脂肪源干细胞(ADSCs)也是间充质干细胞的一种，可分化成脂肪细胞、成骨细
干细胞治疗慢性难愈性创面的研究进展
