脂肪细胞因子与胰岛素抵抗

脂肪细胞因子与胰岛素抵抗

[摘要]以往脂肪组织被认为是单纯的能量储存组织,近十几年越来越多证据表明脂肪组织是非常重要的内分泌器官。脂肪组织分泌的许多细胞因子如脂联素、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、瘦素等与胰岛素抵抗(IR)密切关联。脂联素对于维持胰岛素敏感性与正常的糖代谢是必需的,瘦素能抑制胰岛素分泌,TNF-a的分泌与胰岛素调节的糖代谢存在高度负相关。同时亦有一些细胞因子与IR的关系有待证实。本文章就脂肪细胞因子与胰岛素抵抗之间关系进行综述。

[关键词]胰岛素抵抗;脂联素;肿瘤坏死因子-a;瘦素;抵抗素

在过去的20多年,发达国家的超重/肥胖已成流行态势,与之相关的2型糖尿病、心血管疾病和原发性高血压等疾病的发病率也不断攀升,人们对在其中扮演重要角色的脂肪组织的研究更为重视,并取得了突破性进展。早期的

研究提示

骨骼肌是胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)存在的主要部位,但是现在越来越多的研究认为脂肪组织是IR产生的始发部位[1]。尤其是内脏脂肪组织在IR和代谢综合征发生、发展过程中起着非常重要作用。与此同时,随着瘦素、脂肪源性的肿瘤坏死因子a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)、脂联素和抵抗素等细胞因子的发现,脂肪组织的内分泌功能及其在肥胖、IR和2型糖尿病发病机制中的作用已倍受关注[2,3,4]。现仅就脂肪源性细胞因子与IR的关系综述如下。

1脂联素

脂联素是脂肪组织分泌的30千道尔顿大小的蛋白质[5],在肥胖引起的胰岛素抵抗病人中循环脂联素水平出现明显下降[6,7]。Kubota等[8]的实验表明,与野生杂合子脂联素基因缺乏大鼠(adipo(+/-)小鼠)相比,纯合子脂联素基因缺乏的小鼠(adipo(-/-)小鼠)显示出严重的IR,这一实验证实了脂联素对于维持胰岛素敏感性、正常的糖代谢是必需的.Hotta等[9]以恒河猴为研究对象,纵向研究糖尿病发展过程,实验发现在恒河猴发生肥胖的早期阶段脂联素水平就下降,至发展到2型糖尿病其水平继续下降,说明IR越严重,脂联素水平越低。脂联素水平与体质量、体脂质量和剩余胰岛素水平之间呈负相关,而与胰岛素刺激的葡萄糖输出呈正相关,提示低脂联素血症与胰岛素敏感性降低密切相关。

研究证实,脂联素主要通过活化腺苷酸激活的蛋白激酶途径,刺激葡萄糖的利用和脂肪酸的氧化,提高胰岛素敏感性[5]。脂联素和TNF-a都可由脂肪细胞分泌并且结构相似,能相互影响。一方面,脂联素水平增加可抑制脂肪组织分泌TNF-a。另一方面,脂联素还可抑制TNF-a在胰岛素信号中的作用,改善IR[2]。

2TNF-a

近年发现,脂肪源性TNF-a在IR的发病机制中有十分重要的作用。在多种IR的肥胖鼠模型和肥胖症患者的脂肪组织中均存在TNF—a的过度表达。TNF—a与TNF—a受体基因敲除鼠表现出对肥胖引起的胰岛素抵抗的抵抗现象,在肥胖和2型糖尿病患者中,血TNF-a升高,并存在高胰岛素血症和胰岛素敏感性降低。在肥胖患者的脂肪组织中,TNF-a的分泌与胰岛素调节的葡萄糖代谢存在高度负相关。实验也证明,中和肥胖大鼠血TNF-a可以改善胰岛素敏感性,而且减肥可以降低血浆TNF-a水平并增加胰岛素敏感性。TNF-a引起IR的机制之一是通过改变胰岛素信号转导通路,使胰岛素受体酪氨酸激酶活性、胰岛素受体底物1磷酸化、葡萄糖转运子4合成或易位降低[6]。另外,除了对脂肪组织的直接作用外,TNF-a在肌肉和肝脏的IR中起重要作用。除了对脂肪细胞IR起重要作用以外,TNF-a还可以刺激FFA以及瘦素等介质的表达。TNF-a还有促进脂肪细胞脂解的作用,使FFA释放增加,这可能是TNF-a引起IR的重要间接机制之一。

3瘦素

瘦素为肥胖基因的编码产物,研究证实。肥胖患者普遍存在瘦素抵抗。瘦素的作用机制与神经肽Y密不可分,由肥胖基因编码的瘦素分子主要由白色脂肪组织产生,其进人血液后,呈游离状态或与特异性运输蛋白结合,透过血脑屏障与其长型受体结合双向激活Janus酪氨酸蛋白激酶或信号转导和转录激活蛋白途径,影响神经肽Y分泌增加,引起食欲下降及机体耗能增加,使体质量下降。目前认为Janus酪氨酸蛋白激酶-信号转导和转录激活蛋白途径是瘦素信号转导的主要途径[7]。瘦素在生理浓度水平时可调控肝脏磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的基因表达和糖异生的效率。通过乳酸摄取增加直接刺激肝糖产生,同时刺激糖原分解及脂肪酸的8氧化,增加肝脏葡萄糖的输出;在骨骼肌细胞可增加葡萄糖摄取及葡萄糖转运子4在细胞膜的补充,增加葡萄糖转运,促进葡萄糖氧化分解。而高浓度瘦素在肝脏可抑制肝细胞的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶,抑制肝葡萄糖氧化,增加肝糖原贮备,并导致三酰甘油合成增加,减少肝糖产生及输出,发生IR;在骨骼肌细胞可导致骨骼肌内的脂肪沉积,与IR的发生也有关;瘦素对脂肪有分解作用,产生FFA,瘦素对脂肪的分解作用本身就造成了IR。同时瘦素可直接抑制基础胰岛素与葡萄糖刺

激的胰岛素释放。瘦素抑制胰岛素分泌作用还可表现为抑制胰岛素原mRNA的表达,降低胰岛素基因启动因子转录活性、抑制外周组织胰岛素受体基质的磷酸化。在病理状态下,瘦素抵抗现象及瘦素受体的敏感性下降,引起胰岛B细胞的去极化,促进胰岛素的分泌导致高胰岛素血症,进而发展成糖尿病。

瘦素对体内糖代谢的主要器官肝脏、肌肉、脂肪组织等有特异性,导致具有高瘦素血症的肥胖个体IR;瘦素还可抑制胰岛素在脂肪细胞中的多种代谢作用,包括葡萄糖转运、脂肪分解、糖原合成等,间接地加重IR。瘦素可促进能量代谢,瘦素抵抗与IR及2型糖尿病有关。但也有研究认为瘦素水平与胰岛素敏感性不相关,与糖尿病患病亦无关。关于瘦素与糖尿病的关系还需更多证实。

4抵抗素

抵抗素为脂肪细胞产生的又一新激素。Steppan等[8]研究表明,在遗传性和饮食诱导的肥胖小鼠,血清抵抗素水平显著增加,在2型糖尿病模型中,免疫中和抵抗素可改善血糖及胰岛素的作用。在正常小鼠,抵抗素可使糖耐量及胰岛素的作用受损。2型糖尿病可显著降低抵抗素基因表达及蛋白分泌。由此认为抵抗素是联系肥胖与IR及糖尿病的重要信号分子,下调抵抗素表达是噻唑烷类胰岛素增敏剂发挥抗糖尿病效应的重要机制。抵抗素与IR的关系目前仍存在争议。

5白细胞介素6

研究发现IL-6是体内许多细胞如炎性细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、肌细胞产生的一种多功能细胞因子。体内约1/3的IL-6来源于脂肪组织,脂肪组织IL-6的分泌量及循环中IL-6的浓度与脂肪量、体质量指数、IR呈正相关,是IR的独立危险因素。Rotter等发现在3T3一L1脂肪细胞、小鼠肝细胞和人HepG2细胞,IL-6,胰岛素受体底物1、葡萄糖转运子4、和磷脂酰肌醇3激酶等影响胰岛素信号转导,引发IR。最近有研究发现,通过IL-6可部分逆转IL-6基因缺乏小鼠模型的肥胖症,刺激能量消耗,抑制体内肥胖物的表达,可认为在IR相关因素中,防止肥胖是IL-6的主要功能。

6结语

综上所述,脂肪组织能分泌多种肽类激素和细胞因子,在已发现的脂肪细胞因子中,瘦素、TNF—a和脂联素等与IR密切关联。同时亦有一些细胞因子与IR的关系尚待证实。相信随着研究的深入,将有助于更全面地认识脂肪组织的分泌功能,同时为治疗IR与肥胖提供新的思路与靶点。