新型糖尿病治疗药物DPP-4的专利分析

新型糖尿病治疗药物DPP-4的专利分析

(2010-11-19 08:03:35)

糖尿病(Diabetes mellitus)是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症。目前，糖尿病的治疗主要是饮食控制配合降糖药物(对于2型糖尿病)或者胰岛素补充相结合治疗糖尿病。糖尿病可以引起多种并发症，如低血糖症(hypoglyccmia)、酮症酸中毒(ketoacidosis，DKA)、非酮高渗性昏迷(nonketotichyperosmolar coma)。严重的长期并发症包括：心血管疾病、慢性肾衰竭(又称糖尿病肾病，是发展中国家成年人中血液透析的主要原因)，视网膜病变(又称糖尿病眼病，可致盲，是发展中国家非老龄成年人致盲的主要疾病)、神经病变及微血管(microvascular)病变。其中，微血管病变可能导致勃起功能障碍(阳痿)以及伤口难以愈合。而足部难以愈合的伤口则可能导致坏疽(gangrene)(俗称“糖尿病足)，进而导致患者截肢。

美国《新英格兰医学杂志》于2010年3月5日发布了《中国糖尿病患病率》报告，结果显示，中国糖尿病患者达到9240万人，患病率高达9.7％，这就说明，每10个成年人中就有一名为糖尿病患者。而潜在糖尿病患病率竟达到了15.5％。中国已经取代印度成为“糖尿病大国”。数据显示：内地城市II型糖尿病患者及其并发症的直接医疗成本为187.5亿元人民币，占全国医疗卫生总费用3.94％，且这一数据还在持续攀升。

目前，临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类药物及近来上市的噻唑烷二酮类药物、α－葡糖苷酶抑制剂等，这些药物具有良好的疗效，但仍存在药物长期使用不能完全控制糖化血红蛋白水平，难以维持长期疗效，不能针对病因有效缓解病情，以及存在安全性差、易产生肝毒性、体重增加等诸多问题。

二肽基肽酶IV(dipeptidyl－peptidase IV，DPP－IV)是体内、外主要促使胰高血糖素样肽－1(glucagons－like peptide－1，GLP－1)降解、失活的关键酶之一，目前医学已经证实DPP－IV抑制剂是一种新型的糖尿病治疗药物，临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应。

目前，DPP－IV抑制剂的研究已引起世界各大制药公司的关注，不同类型的小分子DPP－IV抑制剂不断涌现。最具代表性的是已上市的默克公司的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate)和诺华公司的维格列汀(vildagliptin，Galvus)，2010年日本上市的武田制药公司的阿洛列汀(alogliptin)。百时美施贵宝公司的沙格列汀(saxagliptin)，Ⅲ期临床研究已经结束，于2009年FDA批准上市。葛兰素史克公司的地那列汀(denagliptin)处于Ⅱ期临床试验阶段。这些新药的出现为2型糖尿病的治疗提供了新的途径。 下面对上述DPP-IV抑制剂的在中国的专利保护情况进行分析。

1 默克－西他列汀

2006年10月17日，默克公司的抗糖尿病治疗药物西他列汀(sitagliptin，商品名JanuviaTM)作为首个DPP－IV抑制剂成功上市，2007年4月2日，美国FDA批准了sitagliptin和二甲双胍组合物Janumet在美国销售。2009年11月，国家食品药品监督管理局已正式批准捷诺维(磷酸西格列汀)在中国上市。该药是国内市场上第一个用于治疗2型糖尿病的DPP－IV抑制剂类药物。

对于西他列汀，默克公司已经建立起了完备的专利保护策略。其基本专利

02813558.X(“作为治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的β－氨基四氢眯唑并(1，2－A)吡嗪和四氢三唑并(4，3－A)吡嗪”)已经获得授权(授权日2006年12月20日)，随后，默克公司又陆续申请了化合物的制备方法200480007313.4(“通过不对称氢化来制备手性β－氨基酸衍生物的方法”)已经获得授权(授权日2007年9月26日)和

200580010669.8(“对映体富集的β－氨基酸衍生物的制备方法”正在审查)，

200680002872.5(“经不对称氢化制备手性β氨基酸衍生物的方法”，正在审查)；化合物的盐200480017544.3(“二肽基肽酶－IV抑制剂的磷酸盐”)已经获得授权(授权日2008年11月5日)，化合物的盐的晶体200480025043.X(一种二肽基肽酶IV抑制剂的磷酸盐新晶体)，已经获得授权(授权日2009年2月4日)：组合物200680014868.0(“治疗糖尿病和肥胖症的二肽基肽酶IV抑制剂和CBI受体拮抗剂的药物组合物”，还未进入实审)。可见，从化合物到制备方法、组合物以及后续的盐、盐的晶体等，默克公司都申请了专利，并绝大部分获得了专利权，已经构建了较为完备的专利保护机制，并通过后续专利如盐、晶体等的强化保护，获得并延长了该药品的垄断保护期。

2 诺华－维格列汀

维格列汀的基本专利99814202.6(“N－取代2－氰基吡咯烷类化合物”)已经获得授权(授权日2004年8月4日)，诺华公司又陆续申请了制备方法200710090496.6(“制备N－取代的2－氰基吡略烷的方法”，还未进入实审)和化合物的盐200680028825.8(“维格列汀的盐”，还未进入实审)，虽然维格列汀申请的专利不多，但是诺华公司有效地根据市场的需要，对后续专利的申请时间进行控制，即在得到化合物专利两年后再申请化合物的盐的专利，无疑将对延长保护期起到了积极的作用。

3 武田－阿格列汀

200480042457.3是武田公司阿格列汀的基本专利(basic patent)，目前已被驳回，但多个分案仍在申请（已经公开）。对于阿格列汀，武田公司还陆续申请了

200680037552.3(“糖尿病治疗剂”，组合物，还未进入实审)，200680042380.9(“用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂”，给药方法，还未进入实审)，200680042417.8(“用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂”，给药方法，还未进入实审)；200680053547.1(糖尿病治疗剂，组合物，还未进入实审)；200880010374.4(包含阿格列汀和吡格列酮的固体制剂，组合物，还未进入实审)以强化保护，获得和延长对该药的垄断保护期。对于国内企业而言，由于阿格列汀的基本专利20048004257.3不能获得专利权，其专利的分案仍在审查中，可以关注专利的审查情况。

4 百时美施贵宝－沙格列汀

200380109631.7(“用于生产二肽基肽酶IV抑制剂和它的中间体的方法和化合物”)是沙格列汀的基本专利(basic patent)，目前正在复审中：该公司还申请了制备方法200580019512.1(“制备二肽基肽酶IV抑制剂的方法及用于该制备方法的中间体”，还未进入实审)；晶形200880021025.2(“沙格列汀的晶形及其制备方法”，还未进入实审)，虽然对于沙格列汀申请的专利不多，但是该公司强化了关键中间体的保护，增强了制备方法专利的保护力度。

5 葛兰素史克－地那列汀

02812736.6(“作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷”)是地那列汀的基本专利，2008年3月5日视撤，但该公司对此申请又申请了两个分案申请——200710004469.2(“作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷”，正在审查)和200710004470.5(“作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷”，正在审查)，为了进一步强化该药品的专利保护，葛兰素史克又申请了地那列汀的盐和晶体200480027093.1(“(2S,4S)－4-氟－1－[4-氟-β－(4-氟苯基)－L－苯基丙氨酰基]－2－吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐及其无水晶体形式”，正在审查)，除此之外，葛兰素史克还申请了一部分PCT申请，还没有进入中国国家阶段。