血管紧张素转换酶2与高血压
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摘要:肾素 血管紧张素系统（RAS）是人体经典的循环调节系统，通过对心脏、血管、肾脏的调节维持机体水、电解质及血压的平衡，是人类生理功能的一个重要调节机制。它的过度激活是高血压和其他心血管疾病发展的重要决定因素，血管紧张素转换酶2与血管紧张素转换酶一样参与肾素2血管紧张素系统中血管紧张素的代谢。它通过将血管紧张素Ⅱ水解成血管紧张素127对抗血管紧张素转换酶2血管紧张素Ⅱ代谢轴,是平衡肾素2血管紧张素系统内部调节的另一血管紧张素代谢通路。这种系统的内部调节在调节心血管系统活动中起重要作用,其平衡的破坏与高血压等相关疾病的发生发展密切相关,通过调节血管紧张素2来治疗高血压及并发症可能是本世纪高血压治疗学上的新靶点。本世纪初发现的血管紧张素转换酶2( angiotensin2
converting enzyme 2,ACE2)就是RAS研究史的一个新事件。这个发现使人们对RAS有了更多、更深入的认识。ACE2已成为一个新的疾病标志物和药物治疗的新靶点,本文将ACE2与高血压的关系综述如下。
关键词: 血管紧张素转换酶2,血管紧张素,高血压, 1. ACE2的生物学特性
1.1ACE2的发现及其生物学功能生理状态下,RAS通过与其它系统网络间的相互作用对水、电解质以及血管收缩等作用维持机体正常的心血管功能。病理状态下,各种原因导致的RAS过分激活,尤其是血管紧张素转化酶(ACE)水解血管紧张素I( angiotensinⅠ,AngⅠ)生成血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)增多,是造成许多心血管疾病的重要原因,血管紧张素转化酶抑制( angiotensin2convertingenzymin2hibitor,ACE I)和血管紧张素Ⅱ受体I型拮抗剂在临床上的有效应用正说明了这一点,由于此两类药物的诸多优点,因此认为它们是本世纪治疗心血管疾病的一大进展。但人们对RAS的研究并没有停止不前, 2000年，DONOGHUE等[1]和TIPNIS等[2]分别从人淋巴瘤和扩张性心脏病心力衰竭病人左心室组织的cDNA文库中克隆出ACE的同源物，分别命名为ACE2和ACEH,现统称为ACE2。ACE2 是单羧基肽酶与ACE二肽酶不同,水解底物时只将肽链C端的一个氨基酸残基切下, AngⅠ和AngⅡ是其作用底物。ACE2裂解AngⅠ羧基端的亮氨酸残基,生成血管紧张素129(Ang129) ,再由ACE裂解生成血管紧张素127 (Ang127) ,由于Ang129可与AngⅠ竞争ACE使AngⅡ生成减少,推测Ang129是内源性或竞争性的ACE I[3,4] ;另外,AngⅠ可以在中性肽链内切酶或脯氨酰氨基酸内切酶作用下,直接生Ang127。ACE2 还可以裂解AngⅡ羧基端的苯丙氨酸残基,直接生成Ang127。ACE2 水解AngⅡ生Ang127的效率是水解AngⅠ生成Ang129的400多倍[5] 。这提示ACE2的主要生物学功能是水解AngⅡ生成Ang127。Ang127 通过其特异性受体(为Mas原癌基因编码的G蛋白耦联受体) [6]发挥生物学作用。Ang127具有舒张血管、利钠利尿、降血压、抑制细胞增殖、抗炎、抗凝、改善心脏功能、保护血管内皮、促细胞凋亡、促进伤口愈合等作用。这些研究提示ACE22Ang127轴是RAS内部ACE2AngⅡ轴的一个负性调节轴。这两个轴的相互制约、相互调节对心血管功能起重要作用,这说明机体各系统内存在自我调节功能.
1.2 ACE2分布与ACE相比，ACE2的分布具有组织特异性，ACE2 mRN主要在心脏、肾脏、睾丸表达，像ACE一样，ACE2 mRNA在内皮细胞和少量的血管平滑肌细胞中表达；在肾脏，ACE2 mRNA主要分布在肾小管内皮附近[1]。TIPNIS等[2]对15种人体组织研究发现，ACE2除了在上述组织中高表达外，在结肠、小肠和卵巢中度表达。HARMER等[7]用全定量逆转录
PCR(QRTPCR)法对3例健康供体的72种不同组织进行检测，结果显示，ACE2 mRNA除在心脏、肾脏和睾丸组织高表达，胃肠道组织表达亦很高，尤其在空肠和十二指肠组织表达最高，在肺脏、肺动脉、前列腺、中枢神经系统和淋巴组织中中度表达。他们推测这一结果与以往研究不同的原因是：以往研究的胃肠道组织是在手术中或研究对象死亡后得到的，检测时间的延迟可能造成组织变性和mRNA完整性被破坏。 1.3 ACE2抑制剂 及作用底物
HUANG等[8]发现，ACE2抑制剂通过竞争性抑制和非竞争性抑制在体内发挥稳定抑制作用，且不被ACE2水解,不抑制ACE活性。所以,它对ACE2的抑制作用具有特异性。应用ACE2抑制剂可能有助于升高血压，尤其在盐负荷或高肾状态下,ACE2底物除ACE、Ang Ⅱ外，还包括apelin213,apelin236、强啡肽A (1213)、去精氨酸缓激肽、运动升压素等。这说明ACE2也与其它系统间存在网络调节。VICKERS等[9]研究这些底物的水解过程时发现，几乎所有ACE2底物的水解部位均位于Pro和疏水氨基酸之间的肽键，并且这些底物都具有心血管活性效能。如apelin13具有正性肌力，促进摄水和降低血压的作用；运动升压素具有抗利尿和升高血压等作用，ACE2能通过这些底物多角色、多途径地参与血管功能调节。 2 ACE2与高血压
Crackower等[ 10] 发现, 在高盐喂养的Sabra 大鼠( SBH /y) 、自发性高血压大鼠( SHR ) 以及易卒中型SHR ( SHRSP) 3 种不同类型的高血压大鼠中, ACE2mRNA的表达和ACE2蛋白水平均有明显降低,下降的程度与血压呈负相关。因此认为ACE2基因可能是高血压大鼠模型X 染色体上数量性状遗传位点(QTL)的候选基因,影响高血压复杂表型的表达。研究还发现，6个月的ACE2基因敲除（ACE2-/-）雄性小鼠血压下降，心肌收缩力减弱；而6个月的ACE2-/-雌性小鼠，尽管其心肌收缩力减弱，但血压并没有下降，说明ACE2对血压的影响与性别相关，这可能因为ACE2基因位于X染色体，而雌性有2条X染色体，因此ACE2对雌性小鼠的血管张力影响更大。
Igase等[ 11]还发现血管紧张素Ⅱ1型(AT1 )受体拮抗剂对自发性高血压大鼠胸主动脉和颈总动脉ACE2 mRNA的表达有不同的影响。Olmesartan治疗两周后, 血压下降, 胸主动脉ACE2 mRNA表达及ACE2、Ang 127水平增加,但颈总动脉没有类似的变化,认为AT1 受体调节通路可能在调节血管紧张素的非血压依赖性血管壁的重构方面有着重要意义。
最近Gurley 等[ 12] 发现快速注入Ang Ⅱ后,(ACE22/2)小鼠血浆中AngⅡ的水平比正常小鼠高3倍;在AngⅡ依赖性高血压模型中,ACE22/2小鼠与对照组相比,血压明显升高; 严重高血压的ACE22/2小鼠,肾脏中的AngⅡ水平也增高,提示ACE2可能通过调节AngⅡ的代谢来调节血压。
Tikellis等[ 13 ]最近发现, SHR在出生时,肾脏ACE2的表达和活性都显著增高,在开始出现高血压时,肾小管ACE2的表达下降,且在成年大鼠中持续降低。在高血压肾病的发展过程中, ACE2 的表达持续下降,但ACE2 在SHR 肾小球的表达却一直很高。SHR肾脏ACE2表达变化情况在高血压开始前就已出现,这与RAS在成年高血压的发病机理中的作用是一致的。
Zhong等[ 14 ]对中国353名代谢综合征的患者进行了ACE2基因A /G多肽性分析,发现ACE2 A /G多肽性与代谢综合征患者的高血压有关。总之,目前发现RAS系统内部调控血压主要通过两个机制:一条是通过ACE生成AngⅡ起升压作用;另一条是通过ACE2生成Ang 127,拮抗AngⅡ的作用起降压作用。当两者的作用失去平衡,则会产生血压的升高或降低。通过调节ACE2活性或表达是未来控制血压
ALLRED等[15]报道敲除了ACE2基因的小鼠，其基线血压较正常小鼠高1.33 kPa，且在Ang Ⅱ静脉灌注下，其血管收缩反应较正常小鼠明显增强，提示ACE2有扩张血管、降低血压的作用。
YAGIL等[16]认为，ACE2和Ang Ⅰ7可舒张血管降低血压，而ACE和Ang Ⅰ可收缩血管
升高血压，两者之间保持动态平衡，使血压维持稳定。作为在血压稳定中发挥关键作用的调节因子，ACE2作用机制如下。①直接对抗ACE与Ang Ⅱ。ACE2可直接对抗ACE与Ang Ⅱ升压路径，调节血压稳态。ACE2不仅能清除ACE的作用产物Ang Ⅱ，还能对抗ACE对其底物Ang Ⅰ的作用[3,11,12]。②促进Ang Ⅰ7的生成。ACE2通过Ang Ⅰ、Ang Ⅱ两条独立代谢途径促使Ang Ⅰ7的生成增加，而Ang Ⅰ7通过拮抗Ang Ⅱ活性[13,14]，增强缓激肽的活性与作用[5]，提升缓激肽、一氧化氮及前列腺素等舒血管物质的水平[5,14,15]，维持血管结构与张力[5,10]等途径参与血压调控。 3.高血压治疗的ACE2策略
3. 1 基因治疗随着分子生物学研究发展,直接调节系统或组织ACE2表达失衡是治疗高血压的有效途径,也是各种疾病治疗学上的发展方向。有实验结果表明,缺乏ACE2基因的小鼠, 血压显著升高, 并伴有血浆中AngⅡ浓度明显升高,增加体内ACE2 mRNA的表达可逆转这种效应[ 17 ] 。有实验室通过病毒载体可将ACE2基因导入多个细胞系,其成功率达95%以上,把克隆的内分泌ACE2基因导入人冠状动脉内皮细胞可增加中膜ACE2的活性,和血中ACE2的分泌量[ 12214 ] 。基础研究还显示, ACE2基因的导入并不能增加心肌肥厚和纤维化,更有益的是能增加体内Ang 127浓度,这对心脏、肾脏等器官都有保护作用。可以预见随着基因导入载体的优化,高血压的ACE2基因治疗将最终会用于临床。
3. 2 多肽类或化学药物对ACE2的直接和间接作用传统的ACE I并不能抑制ACE2,相反,有的如lisi2nop ril还可增加ACE2 的表达和Ang 127 的形成[ 18 ] 。不同实验室研究发现某些沙坦类药物的降压和抑制血管重构作用与增加局部组织ACE2 表达,如坎地沙坦(Candesartan)降压药可降低ACE在盐敏感性高血压大鼠心脏的表达,但可增加ACE2 的表达[ 19 ] 。Olme2sartan降低血浆中AngⅡ的浓度与增加ACE2 表达和提高Ang 127水平有关[ 20 ] 。国内有实验室研究发现,反式维甲酸类[ 10～20 mg/ ( kg·day) ]给予一个月能增加自发性高血压大鼠组织(心脏和肾脏)中ACE2的表达,并伴有血压下降和降低心脏损害。这说明此类化合物可能对高血压治疗有潜在的开发价值[ 21 ] 。 4. 展望
RAS系统是高血压的关键环节，通过全身及局部受体产生血流动力学改变和大量细胞因子的参与而起作用。通过全身及局部受体产生血流动力学改变和大量细胞因子的参与而起作用。过去我们的研究一直停留在Ang Ⅱ这一代谢途径，而ACE2的发现让我们认识到RAS系统中的另一代谢途径ACE2Ang(17)Mas受体轴和ACEAng ⅡATⅠ受体轴的相互作用，导致ACE2参与的RAS比我们之前所认识的更加复杂。并且作为Ang Ⅱ的反向作用物质，ACE2在抑制高血压及靶器官保护中起着重要作用，为高血压以及其他相关疾病的防治提供了新的靶点。血浆Ang Ⅱ的升高可能是高血压的始动因素，目前有报道已研制出活性较强的Ang Ⅱ抑制剂，并且模拟出ACE2活性位点模型，随着研究的进一步深入，促进ACE2 mRNA表达和提高ACE2活性的药物也将出现,针对ACE2 为靶点的药物开发, 将对心血管疾病尤其是高血压的治疗带来新的希望。
[ 参考文献]
[1]DONOGHUE M, HSIEH F, BARONAS E, et al. A novel angiotensinconverting enzymerelated carboxy peptidase(ACE2)converts angiotensin I to angiotensin(19)[J]. Circ Res, 2000,87(5):E1E9.
[2]TIPNIS S R, HOOPER N M, HYDE R, et al. A human homolog of angiotensinconverting enzyme:cloning and functional expression as a captoprilinsensitive carhoxypeptidase[J]. J Biol Chem, 2000,275(43):3323833243.
[3]DonoghueM, Hsich F,Baronas E, et al. A novel angiotensin2converting enzyme2related carboxy
pep tidase (ACE2 ) converts angiotensin I to angiotensin2( 129 )[ J ]. Circ Res, 2000, 87 (5) : E1 2E9.
[4] Syder RA,Wintroub BU. Inhibition of angiotensin2converting enzyme by des2leu2angiotensin I a potentialmechanism of endogenous angiotensin2coverting enzyme regulation [ J ]. B iochim B iophysActa, 1986, 871: 125.
[5]Vickers C, Hales P, Kaushik V, et al Hydrolysis of biological pep tides by humanangiotensin2converting enzyme2related carboxypep tidase [ J ]. J B iol Chem,2002, 277: 14838214843.
[6] Santos RA, Sinoese Silva AC,Maric C, et alAngiotensin2(127) is an endogenousligand for the G p rotein2coup led recep torMas [ J ]. Proc Natl Acad Sci USA,2003, 100 (14) : 825828263.
[7]HARMER D, GILBERT M, BORMAN R, et al. Quantitative mRNA expression profiling of ACE2,a novel homologue of angiotensin converting enzynle[J]. FEBS Lett, 2002,532(1/2):107110. [8]HUANG L, SEXTON D J, SKOGERSON K, et al. Novel peptide inhibitors of angiotensinconverting enzyme 2[J]. J Biol Chem, 2003,278（18）:1553215540.
[9]VICKERS C, HALES P, KAUSHIK V, et al. Hydrolysis of biological pop fides by humanan giotensinconverting enzymerelated carboxypeptidase[J]. Biol Chem, 2002,277(17):1483814843. [10]CrackowerMA, Sarao R, Oudit GY, et al. Angiotensin2converting enzyme 2 isan essential regulator of heart function[ J ]. Nature, 2002, 417 (3) : 8222828.
[11] IgaseM, StrawnWB, Gallagher PE, et al. Angiotensin ⅡAT1 recep tors regulateACE2 and angiotensin2(127) exp ression in the aorta of spontaneously hyperten2sive rats [ J ]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2005, 289 (3) : H 10132H1019.
[12] Gurley SB,A Ilred A,Le TH, et al. Altered blood p ressure responses and normalcardiac phenotype in ACE22null mice [ J ]. Clin Invest, 2006, 116 ( 8 ) : 221822225.
[13] Tikellis C, CooperME, B ialkowski K, et al. Developmental exp ression of ACE2in the SHR kidney. A role in hypertension [ J ]. Kidney Intern, 2006, 70 (1) : 34241.
[14]Zhong J , Yan Z,L iuD, et alAssociation of angiotensin2coverting enzyme 2 geneA /G polymorphism and elevated blood p ressure in Chinese patientswith meta2bolic syndrome [ J ]. Lab ClinMed, 2006, 147 (2) : 91295.
[15]ALLRED A J, DONOGHUE M, ACTON S, et al. Regulation of blood pressure by the angiotensin converting enzyme homologue ACE2[J]. Am J Nephrol, 2002,13(3):52A.
[16]YAGIL Y, YAGIL C. Hypothesis: ACE2 modulates blood pressure in the mammalian organism[J]. Hypertension, 2003,41(4):871873.
[17] Gurley SB,A Ilred A,Le TH, et al. Altered blood p ressure responses and normalcardiac phenotype in ACE22null mice [ J ]. Clin Invest, 2006, 116 ( 8 ) : 221822225.
[18]Ferrario CM, Jessup J , Gallagher PE, et al. Effects of renin2angiotensin systemblockade on renal angiotensin2(127) forming enzymes and recep tors[ J ]. Kid2ney Int, 2005, 68 (5) : 218922196.
[19] Takeda Y, Zhu A, Yoneda T, et al. Effects of aldosterone and angiotensin II re2cep tor blockade on cardiac angiotensinogen and angiotensin2converting enzyme2 exp ression in Dahl salt2sensitive hypertensive rats [ J ]. Am J Hypertens,2007, 20 (10) : 111921124.
[20] Agata J ,U ra N, Yoshida H, et al. O lmesartan is an angiotensin II recep tor bloc2kerwith an inhibitory effect on angiotensin2converting enzyme [ J ]. HypertensRes, 2006, 29 (11) : 8652874. [21] Zhong JC, Huang DY, Yang YM, et al. Up regulation of angiotensin2convertingenzyme 2 by all2trans retinoic acid in spontaneously hypertensive rats[ J ]. Hy2pertension, 2004, 44 (6) :
9072912.
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