过敏性鼻炎-哮喘综合征治疗进展
随着医学的进展,已经认识到过敏性鼻炎和哮喘病往往同时存在。美国变态反应、哮喘和免疫学会报告指出，大约78%的哮喘患者有鼻部症状，38%的变应性鼻炎患者合并有哮喘。临床上有些患者以过敏性鼻炎为主而哮喘未确诊或处于亚临床状态,而更多的病人则可两种疾病同时存在。由于过敏性鼻炎与哮喘病的关系源于呼吸道的连续性。呼吸道起于鼻腔,终止于肺泡,解剖结构和生理功能上呈连续性。由此早有学者提出了过敏性鼻炎-哮喘综合征(combined allergic rhinitis and asthma syndrome，CARAS)[1] “哮喘—鼻炎关联征”[2]、 “过敏性鼻支气管炎”[3]、“全气道炎症综合征”、 “联合呼吸道疾病”(united airways)[4]( 一个呼吸道，一种疾病”的概念)等类似的新概念。目前世界变态反应组织(WAO)及下属的Allergy& Clinical Immunology International杂志和InternationalArchives ofAllergy and Immunology杂志根据读者的反馈意见,提出采用过敏性鼻炎-哮喘综合征这一术语。最近WAO已经将过敏性鼻炎-哮喘综合征(CARAS)以正式病名列入该组织网站的关键词[5],并从该病的定义、解剖生理、流行病学调查、发病机制、诊断和治疗等方面进行了讨论。 1. 定义：
同时发生的临床或亚临床的上呼吸道和下呼吸道的过敏性症状。 2. 解剖和生理[6、7]
鼻与支气管同属呼吸道,无论从解剖学还是生理学来看,鼻与支气管及肺的关系非常密切。上下呼吸道之间管腔相通，黏膜连续,黏膜表面覆盖有假复层纤毛柱状上皮和连续的基膜,血管、黏液腺、炎性细胞和神经。上下呼吸道这种解剖结构和组织学的特点,使得鼻、支气管和肺脏之间具有明显相关性。呼吸道任何部位遭受某种刺激(如变应原、污染物质、病毒、细菌等)均可产生类似的反应。炎症在过敏性鼻炎和哮喘的发病机制中起关键作用。过敏性鼻炎和哮喘都是伴有黏膜变应性炎症的免疫疾病，上下呼吸道炎症常同时存在。上呼吸道和下呼吸道在功能上是相互关联的,刺激鼻黏膜(如鼻黏膜激发试验)可引起气道反应性的改变。据推测刺激鼻内和鼻窦内的受体可影响三叉神经的传入纤维且可通过迷走神经刺激副交感神经纤维,导致气道反应性增高等一系列变化。由于解剖学因素,过敏性鼻炎患者的鼻内炎性分泌物可以经鼻后孔和咽部流入或吸入肺内,称为鼻后滴漏综合征[8]。特别是仰卧位睡眠时鼻内炎性分泌物不知不觉地流入气道,极可能是过敏性鼻炎发展为哮喘病(特别是夜间哮喘)的重要原因。呼吸方式的改变也是导致过敏性鼻炎和哮喘病关系密切的因素之一,由于鼻黏膜肿胀、鼻甲肥大和分泌物的潴留可导致鼻塞,使患者被迫从以鼻呼吸为主转变为以口呼吸为主,这样过敏原可以避开鼻黏膜屏障而直接进入下呼吸道而引发哮喘。
传统医学认为“肺主气，开窍于鼻，鼻之病，肺病也”，亦说明鼻和肺关系密切。然而,上呼吸道和下呼吸道也是有差异的。鼻粘膜血管丰富，主要以自主神经支配为主，变应性鼻炎患者鼻腔阻塞是由血管充血引起，而支气管含有平滑肌，主要以胆碱能神经支配为主，哮喘患者支气管痉挛是由平滑肌收缩和气道黏膜炎症水肿共同引起。在气流吸入的物理机制方面,上呼吸道的物理过滤功能,共鸣作用,散热和湿润功能,可使大于5~6μm的吸入颗粒阻挡在鼻腔,并使吸入支气管的空气保持湿润且接近37℃。上呼吸道物理功能的失调可导致下呼吸道稳态变化。在哮喘病人因用口过度换气,吸入高流量的冷空气,可降低FEV1并增加气道通气阻力。
3. 流行病学
世界范围内，一般人群中变应性鼻炎的发病率为10%~25%，哮喘的发病率3%~5%。而变应性鼻炎患者中，约1/3合并哮喘，哮喘患者中约78%合并变应性鼻炎。变应性鼻炎和哮喘在发病时间上也具有明显相关性，多数患者先有鼻炎，后发生哮喘，少部分患者先有哮喘，后有鼻炎，或二者同时发生。可见变应性鼻炎和哮喘大发病具有明显的相关性。
流行病学调查证实：过敏性鼻炎患者中哮喘发病率较正常人高4~20倍,正常人群中哮喘病发病率约为2% ~5%,而过敏性鼻炎患者中哮喘的发病率则可高达20% ~40%,甚至有人认为60%过敏性鼻炎可能发展成哮喘病或伴有下呼吸道症状。实际上[9]支气管哮喘是过敏性鼻炎上下呼吸道变应性炎症的延伸，研究表明鼻部疾病在哮喘的发病机制中起重要作用。Van等对一组过敏性鼻炎合并哮喘的青少年进行了调查,有59%的患者首先出现鼻炎症状或在同一年内同时罹患过敏性鼻炎和哮喘。在一项对特异性免疫治疗(脱敏治疗)疗效的研究中发现,约50%没有接受脱敏治疗的儿童可在几年内发展成哮喘。有人对99例诊断为过敏性鼻炎、过敏性哮喘或两者皆有的患者进行了为期10年随诊调查,结果表明32%的过敏性鼻炎患者发展为哮喘病;50%的哮喘病患者继发了过敏性鼻炎。近年研究表明, 70% ~90%的哮喘病患者伴有鼻炎；40% ~50%的过敏性鼻炎伴发过敏性哮喘。通过乙酰甲胆碱激发给过敏性鼻炎患者做气道反应性测定证实, 15% ~65%的患者气道反应性增高,提示了这些患者有发展为哮喘病的可能。
流行病学研究显示变应性鼻炎和哮喘的发生与遗传和环境因素有关。有哮喘或变应性鼻炎家族史者，发生变应性鼻炎的风险较普通人群高2~6倍，发生哮喘的风险则高3~4倍。高风险个体是否患病及发病后呼吸道的表现，与基因易感性、接触过敏原的种类、时间及强度有关。研究表明高风险个体出生后减少对室内过敏原的接触，一定程度上可降低其发病风险。一些过敏原如尘螨、动物皮屑和阿司匹林是诱发变应性鼻炎和哮喘共同的危险的因素，而花粉则主要是变应性鼻炎的危险因素。对于职业性变态反应，如致敏物为高分子量的物质，则主要表现为变应性鼻炎，相反如致敏物为低分子量物质，则主要表现为哮喘，变应性鼻炎不明显。因此，对高风险个体应尽可能减少对诱发变应性鼻炎和哮喘过敏原的接触，降低发病风险。 4. 发病机制
早在上世纪60年代就观察到过敏性鼻炎和哮喘之间的联系，流行病学调查证实：患鼻炎可以大大增加哮喘病的危险性[10]。实际上过敏性鼻炎-哮喘综合征的上、下呼吸道病理学改变分别是发生在鼻部和支气管的过敏性炎症。鼻和支气管的炎症在发病诱因、遗传学改变、局部的病理学改变、机体免疫功能异常和发病机制等方面均非常相似[6]。如鼻过敏性炎症和哮喘病支气管炎症通常由相同过敏原引起,其发病机制均与Ⅰ型变态反应有关,病理学均是以呼吸道嗜酸性粒细胞增高为特征的过敏性炎症。
4.1 过敏原接触 过敏性鼻炎-哮喘综合征患者对过敏原的易感性即特应症(atopy),是哮喘病发病的主要因素,而体现哮喘病患者特应症的主要指标是体内的总IgE和特异性IgE水平增高[11]。过敏性鼻炎-哮喘综合征的上呼吸道或下呼吸道过敏性炎症的发生发展与过敏性体质患者接触特异性过敏原的种类和浓度有关。季节性过敏原,如草或树木花粉可引起间歇性症状,即间歇性(季节性)过敏性鼻结膜炎和(或)哮喘。而常年存在的过敏原,如屋尘螨、真菌和动物皮毛则更易引起哮喘和(或)鼻炎的持续症状。在某种程度上,过敏原的致敏性与过敏原的颗粒大
小有关,因为花粉通常直径约5μm大小,非常容易被上呼吸道的屏障所过滤,所以花粉过敏以上呼吸道症状为主,当患者出现鼻塞而改用口腔呼吸时,由于避开了上呼吸道的滤过功能,因此就可导致下呼吸道的症状。由于屋尘螨、真菌孢子和宠物过敏原较小(直径约1μm),因此容易进入下呼吸道而诱发哮喘。
4.2 气道过敏性炎症的形成 鼻和支气管黏膜的炎症在过敏性鼻炎和哮喘的发病机制中起关键性的作用。虽然在过敏性鼻炎和哮喘中存在着不同的炎症指标,但免疫病理学已经证实上、下呼吸道的慢性过敏性炎症是相似的,有着相似种类的炎症细胞渗出如嗜酸性粒细胞Th2细胞、肥大/嗜碱细胞以及IgE的参与,参与的细胞因子也是相似的,如IL-4、IL-5、IL-13、RANTES、GM-CSF和多种炎性介质等。
对吸入过敏原后的全身免疫学反应,过敏性鼻炎和哮喘是一致的:①过敏原可促进T淋巴细胞向Th2细胞转化,T淋巴细胞在启动和调节气道炎症反应中起主导作用，T细胞通过合成和释放细胞因子导致炎症细胞聚集到气道并活化,从而发挥其效应功能；②细胞因子种类和数量发生改变,如IL-4、IL-5、IL-13产生增多和γ-干扰素合成减少；③可使体内IgE水平增高,和其他过敏性疾病一样,体内总IgE水平和特异性IgE水平增高是过敏性鼻炎-哮喘综合征的主要特征和重要诊断指标, IgE水平的高低和特应症的严重程度呈正相关；④可使外周血嗜酸粒细胞和组织肥大细胞/嗜碱细胞增多。在上述免疫学变化的基础上,与IgE结合的肥大细胞和嗜酸细胞,在接触过敏原后被激活，释放组胺、白三烯和其他介质。这种反应在上呼吸道可引起速发性的鼻部刺激症状,如由神经介导的打喷嚏和流鼻涕,由血管充血引起的鼻塞等。在下呼吸道的速发症状是支气管痉挛和气道炎症损伤,引起咳嗽、痰多和喘息等。目前有关过敏性鼻炎-哮喘综合征的研究焦点是局部发病机制，例如呼吸道局部IgE的合成机制和选择性T细胞的分化机制。这些局部机制决定着吸入过敏原后的炎症反应是在上呼吸道还是在下呼吸道表达。研究发现上皮细胞的脱落在支气管比在鼻腔更加明显。大多数哮喘患者在电镜下证实有气道重塑,但是鼻炎患者可以没有这么明显的变化而保持鼻黏膜的完整性。为什么鼻炎病人可以保持黏膜完整而哮喘病人则不能，其原因可能是鼻黏膜上皮细胞可以合成和释放具有关键作用的抗炎物质的能力，这些抗炎物质可抑制嗜酸性粒细胞引起的炎症损伤。
4.3 鼻过敏性炎症向下呼吸道蔓延的机制 March-and等对合并鼻炎的哮喘患者研究中发现,鼻黏膜和支气管黏膜的病理改变有许多相似之处,均有大量的嗜酸性细胞浸润、淋巴细胞增多、杯状细胞增生、上皮下微循环丰富和血浆的大量渗出。现代医学证实,过敏性鼻炎的上呼吸道过敏性炎症可向下呼吸道逐渐蔓延,并可相继发生过敏性咽炎、过敏性支气管炎和哮喘病,形成了全呼吸道过敏现象。由于过敏性鼻炎-哮喘综合征的上、下呼吸道同为过敏性炎症,仅仅是病变部位有所差异,加上解剖的连续性和病理生理的相似性,因此哮喘病的下呼吸道过敏性炎症实际上是过敏性鼻炎上呼吸道炎症的延伸。加之鼻与支气管之间相互存在着神经反射,如鼻-支气管反射(人或动物的鼻黏膜受到机械刺激时,可影响呼吸节律并使气道平滑肌紧张和腺体分泌增加,此现象称为鼻-支气管反射)等。根据以上原因,临床上提出了过敏性鼻炎-哮喘综合征的新概念。 5 提出“过敏性鼻炎-哮喘综合征”的依据和意义
5.1 流行病学资料 调查显示过敏性鼻炎患者往往伴有哮喘,哮喘病也往往伴有过敏性鼻炎,两者的流调结果有密切相关性。
5.2 发病机制的一致性 哮喘病和过敏性鼻炎同为气道过敏性炎症,两者在
发病诱因、遗传学、免疫学、病理学和发病机制等方面均非常相似,因此临床变态反应医师早已在临床上将哮喘病和过敏性鼻炎视为同一种疾病。
5.3 有利于诊断 过敏性鼻炎和哮喘病联合诊断对全面诊断患者的全气道炎症非常有利。此外还有助于哮喘病的定性,由于临床上区别哮喘病的性质有一定困难。假如发现过敏性鼻炎和哮喘病同时存在时应考虑首先其哮喘病是过敏性的。上述有利因素可避免了以往的诊断不全或误诊现象。
5.4 有利于治疗 一旦确诊患者为过敏性鼻炎-哮喘综合征后,可以将过敏性鼻炎和哮喘病进行联合治疗,同时控制上、下呼吸道炎症,并可以通过控制上呼吸道的炎症来预防哮喘的发作。 6. 诊断
过敏性鼻炎-哮喘综合征的诊断和治疗应该分别参考WHO在2001年制定的过敏性鼻炎的工作报告和在2002年制定的哮喘病创议。前者包括《过敏性鼻炎对哮喘的影响》(ARIA)、《过敏性鼻炎的诊断和治疗指南》和ARIA手册;后者包括《全球哮喘病防治创议》(GINA)、《全球哮喘治疗和预防策略———NHLBI /WHO会议工作报告》等文件。
过敏性鼻炎-哮喘综合征的诊断即是过敏性鼻炎和哮喘病的联合诊断。所有过敏性鼻炎和(或)鼻窦炎患者均应该通过仔细询问病史、症状和体征来判断有无合并下呼吸道症状,怀疑者应进行气道反应性测定或支气管扩张试验来判断是否同时伴有哮喘。对于暂时无喘息症状的过敏性鼻炎患者应通过非特异性或特异性气道反应性测定进行评估;有喘息症状的可疑患者可进行支气管扩张试验。对于以哮喘为主要表现的患者也应该询问有无间歇或持续的鼻部症状,同时应进行鼻镜检查,必要时做特异性鼻黏膜激发试验进行判别。过去许多假设认为鼻炎可以是哮喘恶化，而kanani的研究发现：与当前的假设相反，在有鼻部症状的过敏性哮喘的患者，其哮喘病的严重程度是较轻的，反之，在没有鼻部症状的过敏性哮喘，其哮喘病情比有鼻部症状的过敏性哮喘更为严重[12]。因此，过敏性鼻炎-哮喘综合征的诊断主要依靠病史、症状和免疫学检查,详细的现病史对诊断、鉴别诊断、判断严重程度和疗效的评价是非常重要的。
6.1 具有典型的过敏症的病史(包括过敏性疾病家族史、本人婴幼儿湿疹或哮喘病史)和典型的临床症状。
6.2 症状的主要表现为上、下呼吸道的过敏症状,包括鼻痒、喷嚏频频、流清鼻涕、鼻塞、咳嗽和喘息等症状。这些症状可突然发作,也可自行缓解或经治疗后较快消失。鼻部症状往往在早晨加剧,而哮喘往往在夜间加重。某些患者往往还伴有过敏性结膜炎的症状如眼痒、流泪等。
6. 3 特异性免疫试验 随着过敏原的标准化,为大多数吸入性过敏原提供了令人满意的诊断性试剂,使变态反应性疾病的诊断水平大为提高。
6. 3. 1 过敏原皮肤点刺试验 主要观察点刺后的速发相过敏反应,是目前主要的诊断方法。该方法简捷方便,是诊断过敏性鼻炎-哮喘综合征的主要指标之一,可以在短时间内同时检查多种过敏原。各种过敏原皮试组合可以根据当地的实际情况来决定,如吸入组、食物组、常见过敏原组等。皮试结果可疑时,可以根据病史和皮试结果选择相应过敏原进行特异性鼻黏膜或支气管激发试验或特异性IgE检测。
6. 3. 2 血清过敏原特异性IgE测定 通过放射过敏原吸附试验(RAST),酶联免疫吸附试验(ELLSA)等测定血清特异性IgE,可作为过敏性鼻炎-哮喘综合征的诊断依据之一。其诊断价值与点刺试验相似。鼻分泌物检测IgE比血清检测的
诊断价值高,这主要是IgE可以在鼻黏膜局部合成,在血清含量增高之前即可增加,因此适合于过敏性鼻炎早期诊断。
1.3.3 过敏原鼻黏膜或支气管激发试验 过敏原鼻黏膜和支气管激发试验是一种特异性较强的诊断方法,分别是临床上诊断过敏原鼻炎和哮喘病特异性试验之一。鼻黏膜激发可采用过敏原浸液滤片法,支气管激发可采用过敏原浸液雾化吸入法。给哮喘病患者做鼻黏膜激发试验可引起非特异性气道高反应,给鼻炎患者做支气管激发试验可引起哮喘症状。试验中应准确控制过敏原剂量,以免诱发严重哮喘发作。
上述特异性免疫试验不仅为过敏性鼻炎-哮喘综合征的诊断提供佐证,对判断患者的过敏原种类和对过敏原的过敏程度也有帮助。因此,所有怀疑过敏性鼻炎-哮喘综合征患者在有条件时均应检查特异性免疫诊断试验。
6. 4 分期和分类 可将过敏性鼻炎-哮喘综合征的病情分为三个阶段:①单纯过敏性鼻炎,不伴气道高反应性也无哮喘;②过敏性鼻炎伴有气道高反应性,但无哮喘症状;③过敏性鼻炎伴有哮喘和气道高反应性。其实过敏性鼻炎能否发展为哮喘病,与接触过敏原的数量和浓度有密切关系。
根据ARIA,过敏性鼻炎应按照发病的持续时间分为间歇性和持续性;按照症状是否对生活质量造成影响,分为轻度和中重度;并根据主要症状分为喷嚏流涕型和鼻塞型。根据GINA,哮喘病按照病情将哮喘病分为急性发作期、慢性持续期;急性发作期分为轻、中、重和危重四度;慢性期分为间歇发作、轻度持续、中度持续和重度持续。随着过敏性鼻炎-哮喘综合征这一概念的提出,过敏性鼻炎是发展成哮喘的危险因素这一概念已经过时,而应认为过敏性鼻炎是过敏性鼻炎-哮喘综合征的早期阶段。但是对于某些其他类型的持续性鼻炎、鼻窦炎或鼻息肉,仍然可能是哮喘病的独立危险因素。已知鼻窦炎和哮喘可以同时存在,特别是儿童和过敏性体质患者,鼻窦炎经常和下呼吸道疾病的发生发展有关。通过窥镜检查证实,在50%以上的哮喘儿童中有鼻窦炎和(或)扁桃体炎。因为鼻窦和鼻黏膜有密切的解剖关系,所以很少发现仅仅有鼻窦炎而没有鼻黏膜炎症的情况,更接近这种情况的术语是鼻-鼻窦炎。被细菌感染的鼻窦是一个细菌极易繁殖的地方,其经常可加重哮喘病情。由革兰阴性细菌细胞壁分泌的内毒素具有强力的致炎作用,已证实吸入内毒素可诱发哮喘病患者的气道高反应性和哮喘发作。 7. 治疗
由于过敏性鼻炎和哮喘病均是Ⅰ型变态反应,两者在病因、免疫学和发病机制等方面均非常相似,因此两者治疗方法上有许多相似之处,借助过敏性鼻炎-哮喘综合征这一新的诊断名称对两病进行联合诊断和联合治疗,可同时降低医疗费用和降低哮喘的复发率，从而减少患者的就诊次数。研究发现：当哮喘病患者伴有过敏性鼻炎时，分别治疗往往可以增加医疗费用和降低生命质量[6]，伴有过敏性鼻炎的哮喘患者已经成为医疗费用最高的疾病之一，研究调查了34000多例哮喘患者，结果表明在没有过敏性鼻炎的哮喘病患者中，其医疗费用仅仅是过敏性
[13]
鼻炎合并哮喘患者的一半左右。Corren的研究发现：对伴有过敏性鼻炎的哮喘患者来讲，积极治疗鼻炎可以显著减少哮喘病人急诊和住院的次数[14]。
因此一旦确诊了CARAS，就可以根据病情严重程度,制定联合治疗方案。其治疗原则是针对过敏性鼻炎和哮喘病的上、下呼吸道炎症进行联合抗炎治疗,同时应对患者的过敏性体质进行治疗。治疗方法包括经鼻吸入进行上、下呼吸道的联合糖皮质激素治疗、抗组胺药物治疗、变应原疫苗治疗和其他免疫治疗。
7. 1 上、下呼吸道的联合吸入糖皮质激素治疗
过敏性鼻炎-哮喘综合症（西）
