抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识(全文)
一、适应证
(一)非狭窄非穿透型CD
中至重度的活动性CD，对糖皮质激素(以下简称激素)治疗无效或激素依赖者，和(或)免疫抑制剂(如硫唑嘌呤等)治疗无效者，或不能耐受上述药物治疗(存在禁忌证或严重不良反应)者。
对确诊时具有预测疾病预后不良高危因素的CD患者，可早期应用抗TNF药物。预后不良的高危因素包括：①伴肛周病变；②病变范围广泛，小肠受累长度>100 cm；③伴食管、胃、十二指肠病变；④发病年龄<40岁；⑤首次发病即需要激素治疗[2]。
下列临床情况可作为优先推荐使用抗TNF药物的指征：①考虑因疾病活动并发的消化道出血；②广泛结肠受累，存在结肠深大溃疡[3]; ③肠外表现突出(如关节、皮肤损害)者[4,5]；④有妊娠愿望的育龄期患者；⑤接受过激素治疗而复发频繁(每年≥2次复发)；⑥病程<2年[2]；⑦存在炎性非纤维性狭窄性病变。 (二)瘘管型CD
CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘经传统治疗(包括充分的外科引流、抗菌药物、免疫抑制剂等)无效者。复杂肛瘘经充分外科引流和抗感染治疗后，建议早期应用抗TNF药物[5]。 (三)儿童和青少年CD
上述适应证同样适用于6～17岁的儿童和青少年CD患者。此外，儿童和青少年CD患者若具有如下危险因素，建议早期使用。①经足量激素和(或)全肠内营养诱导，病情仍持续活动；②明显生长迟缓，身高Z评分>－2.5；③合并严重骨质疏松症。
对于6岁以下发病的极早发性CD患儿，建议需排除遗传缺陷和免疫缺陷病导致的CD样表现，传统药物和肠内营养治疗失败后，方可在有条件的医疗机构谨慎使用抗TNF药物。使用前需签署知情同意书并进行伦理备案。
(四)肠切除术后CD
抗TNF药物的早期干预有助于预防CD术后内镜和临床复发[6]。CD肠切除术后早期复发的危险因素包括[6]：①吸烟；②肠道切除手术史；③穿透型CD；④伴肛周病变；⑤肠切除组织病理可见肉芽肿；⑥肠切除术后仍存在活动性肠道病变。 (五)UC
抗TNF药物适用于以下几种UC患者的治疗。①静脉激素抵抗的重度活动性UC；②激素依赖活动性UC免疫抑制剂无效或不耐受(存在禁忌证或严重不良反应)者；③活动性UC伴突出肠外表现(如关节炎、坏疽性脓皮病、结节红斑等)者。65岁以上老年UC患者应用抗TNF药物合并感染风险可能增加，建议用药前充分权衡手术和药物治疗风险。
以上适应证的推荐是基于临床研究证据，并考虑抗TNF药物应用的效益-风险比和费用-效益比，依据国际有关共识意见[2,5,6]并结合我国应用经验[4,7,8]和实际情况而制定。
二、禁忌证
抗TNF药物治疗前应排除以下禁忌证：①过敏，对IFX、其他鼠源蛋白或IFX中任何药物成分过敏；对ADA或其制剂中其他成分过敏；②感染，活动性结核病或其他活动性感染[包括败血症、腹腔和(或)腹膜后感染或脓肿、肛周脓肿等CD并发症，机会性感染如巨细胞病毒、难辨梭状芽孢杆菌感染等]；③中重度心力衰竭(纽约心脏病学会心功能分级Ⅲ/Ⅳ级)；④神经系统脱髓鞘病变；⑤近3个月内接受过活疫苗接种。 三、用药前筛查
抗TNF治疗前需完善活动性感染的筛查，特别需注意结核分枝杆菌和慢性HBV感染。 (一)结核分枝杆菌感染
抗TNF治疗期间患者新发结核感染、潜伏结核感染再激活的风险增加。因此，应用抗TNF药物前须详细询问结核病史、结核病接触史，并对结核病进行筛查。检查应包括胸部影像学(推荐胸部CT)和结核菌素试验，有条件者建议行结核分枝杆菌抗原特异性T细胞酶联免疫斑点试验(T cell enzyme-linked immune-spot assay, T-SPOT.TB)。诊断为潜伏结核感染的患者，在抗TNF治疗前建议给予1～2种结核杀菌药预防性抗结核治疗3周，抗TNF治疗时继续用该抗结核方案6～9个月。既往陈旧性结核患者在抗TNF治疗期间是否预防性抗结核治疗，建议根据既往治疗等情况采取个体化方案，并与专科医师讨论后决定。在抗TNF治疗期间，应至少每年评估结核风险[9]，警惕肺外结核和播散性结核。治疗期间一旦诊断活动性结核，应立即停用抗TNF药物，并予规范抗结核治疗。
(二)慢性HBV感染
参照《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[10]关于慢性HBV感染者使用免疫抑制剂的处理意见，抗TNF治疗前均应筛查血清HBV标志物和肝功能。包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc，并对HBsAg阳性、抗-HBc阳性者定量检测HBV DNA。高病毒载量是发生HBV再激活最重要的危险因素。HBsAg阳性且肝功能正常患者，不论HBV DNA水平，均需预防性使用核苷类药物进行抗病毒治疗，推荐在抗TNF治疗前2周开始，持续至抗TNF药物停用后至少6个月。并建议选用强效低耐药的抗病毒药物如恩替卡韦或替诺福韦。对潜在HBV携带(HBsAg阴性，抗-HBc阳性)的患者，不推荐预防性抗病毒治疗，在抗TNF药物治疗过程中定期(每3个月)监测HBV血清学指标和HBV DNA，若出现病毒再激活需抗病毒治疗[9]。如HBV血清学标志物均阴性(抗-HBs和抗-HBc阴性)，推荐于抗TNF治疗前接种HBV疫苗。 四、使用方法
(一)诱导和维持缓解的剂量和疗程 1．IFX：
在第0、2、6周以5 mg/kg剂量静脉注射诱导缓解，随后每隔8周给予相同剂量的维持治疗。治疗过程中药物剂量应随体质量增长而相应调整。长期规律使用IFX可有效维持缓解。若根据症状变化不定期间歇给药，可致疗效下降，不良反应增加。因此推荐定期规律给药的长期维持疗法。
判断IFX原发无应答的时间应不早于初次使用后的第14周[11]。原发无应答的预测因素，包括病程长、疾病表现复杂(如纤维性狭窄并发肠梗阻、肠内瘘等)、低BMI、低白蛋白血症等[11]。 2．ADA：
建议初始(第1天)剂量为160 mg[1 d内皮下注射40 mg× 4支，或连续2 d皮下注射(40 mg×2支)/d]。第2次用药为初次用药2周后(第15天)，给予ADA 80 mg。第2次用药2周后(第29天)，开始隔周40 mg维持治疗。对于UC患者，仅在治疗8周时(第57天)达到临床缓解的患者中继续维持用药。目前ADA尚处于我国SFDA审批中，使用方法仅供参考。
(二)药物联合治疗 1．与激素联用：
在使用抗TNF药物前正在接受激素治疗者，在开始抗TNF治疗时应继续原治疗。在获得临床完全缓解后可将激素逐步减量至停用。 2．与免疫抑制剂联用：
IFX治疗早期(前6个月)联合使用免疫抑制剂(硫唑嘌呤)可降低其免疫原性，提高临床缓解率和黏膜愈合率。但长期联合治疗可能增加机会性感染和淋巴瘤的发生风险，老年患者和年轻患者(<25岁)应用联合治疗需谨慎[2]。选择单药或联合治疗，建议根据临床情况给予个体化治疗方案。 (三)继发失效的处理和优化治疗方案
继发失效指患者对IFX存在初始应答，之后随时间推移，应答反应逐渐减弱。临床上表现为克罗恩病疾病活动指数(Crohn′s disease activity
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