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非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）的分子靶向治疗是指在肺癌分子生物学的基础上，将与肺癌发生、发展、预后等密切相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异抑制剂或药物进行治疗的方法，包括细胞生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂及信号传导抑制剂等药物，其中以表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）为靶标的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs）应用最为广泛，代表药物有吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙，阿斯利康公司）和厄洛替尼（Erlotinib，特罗凯，罗氏公司）。早期临床研究发现，TKIs药物治疗化疗失败的NSCLC患者的总有效率达10%以上，进一步的亚组分析还发现，东方人种、女性、腺癌和不吸烟是TKIs药物治疗的优势人群，有效率可升高到40%以上。随后，研究发现这些临床特征与肿瘤的生物学特征有密切关系，因此采用这些临床特征选择TKIs治疗患者可以取得良好的治疗效果。多项研究发现EGFR突变的NSCLC患者对TKIs药物有更好的反应性，而KRAS基因突变与NSCLC患者TKIs治疗的耐药密切相关。
在这篇文章中我们就KRAS基因突变对非小细胞肺癌分子靶向治疗的影响进行综述。
1 KRAS基因
哺乳动物基因组中普遍存在三种RAS癌基因家族成员：Ha-RAS-1、Ki-RAS-2、N-RAS，这三种基因编码的蛋白质大约有90%的氨基酸序列同源，分子量均为21kDa，故称为RASp21蛋白，其在功能上与G蛋白相似，可与二磷酸尿苷（GDP）结合为非活性状态，与三磷酸尿苷（GTP）结合为活性状态，RASp21蛋白自身具有弱GTPase活性，位于细胞膜内侧参与跨膜信号传递作用。研究发现HRAS、KRAS、NRAS都是通过点突变被激活。其中KRAS突变在恶性肿瘤中频发，对恶性肿瘤影响最大。1984年一个里程碑式的研究表明，人类肺癌标本中存在活化的KRAS突变基因，而在相应的正常组织却未发现，数据证实在人细胞系中的发现与发生在人类癌症中体细胞突变确实相关。特别需要强调的是，NSCLC中90%的RAS基因突变是KRAS突变，并且NSCLC中近97%KRAS基因突变涉及吸烟相关的12或13位密码子，两种密码子主要发生G-T颠换（嘧啶替换嘌呤）。研究发现不吸烟患者中存在一种特殊的G-A转换，但尚未明确临床意义。而KRAS基因突变在肺鳞癌中很罕见。个人收集整理 勿做商业用途 KRAS信号通路是EGFR和其他信号转导的下游通路，突变后的KRAS基因可获得调节细胞生长与分化能力。这些突变抑制了KRAS的GTP酶活性，导致KRAS信号处于持续激活状态，进而引起细胞恶性转化。KRAS突变与EGFR和HER2激酶结构域突变几乎不同时出现，该突变与EGFR-TKIs治疗耐药相关。个人收集整理 勿做商业用途 2 KRAS基因突变与NSCLC分子靶向治疗
美国Memorial Sloan-Kettering癌症中心在早期做了一项探索性的转化研究，文章发表于2005年，该研究发现EGFR突变的肺癌患者对TKIs药物反应性较好。而KRAS基因是EGFR信号传导通路的下游调节因子，二者在同一个肿瘤组织中是相互排斥的，意味着KRAS和EGFR基因在肺癌的进展中可能起着同样重要作用，所以该研究还探讨了KRAS基因突变与TKIs药物治疗肺腺癌敏感性的关系。该研究收集60例肺腺癌病人，所有病人均接受了Gefitinib或Erlotinib治疗，对应的标本收集于TKIs治疗前，都进行了EGFR和KRAS基因突变检测。结果38例对TKIs不敏感的病人中有9例肿瘤组织存在KRAS基因突变，而客观缓解的21例病人中无一例存在KRAS基因突变；敏感病人中
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77%存在EGFR突变，而不敏感病人中无EGFR突变。得出结论：KRAS基因突变与肺腺癌患者对Gefitinib或Erlotinib单药治疗的原发耐药密切相关。个人收集整理 勿做商业用途 BR21研究是一项前瞻性、全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，总计入组731例既往接受过1-2次化疗的晚期非小细胞肺癌患者，通过对收集的标本进行检测，结果发现存在KRAS基因突变的病人对Erlotinib治疗的有效率低，生存期也显着缩短（HR 1.63；P=0.03）。BR21的数据提示，KRAS基因突变与肺癌患者对TKIs药物的原发耐药有关，利用KRAS基因检测可以为TKIs药物治疗病人的筛选提供重要参考。KRAS突变目前也存在新药安卓健，对于KRAS突变有很好的治疗效果，感兴趣的患者可以去安卓健官网进行了解。个人收集整理 勿做商业用途 KRAS基因和EGFR基因联合检测，将进一步提高TKIs药物治疗的有效率，节约医疗成本。越来越多的研究证实KRAS突变使分子靶向治疗疗效欠佳。抗KRAS基因药物可能为NSCLC治疗揭开全新的乐章。个人收集整理 勿做商业用途 2 / 2
非小细胞肺癌KRAS突变靶向治疗
