乳腺癌
一、流行病学：主要发生于女性，男性乳腺癌约占1%。月经初潮年龄和绝经年龄与乳腺癌的发病有关，初次足月产的年龄越大，乳腺癌发病的危险性越大。哺乳总时间与乳腺癌危险性呈负相关。有乳腺癌家族患者、高脂饮食、肥胖、外源性雌激素过多摄入可增加发生乳腺癌的危险。 二、病理
(一)乳腺肿瘤的组织学分类：①乳腺浸润性癌②癌前病变③良性上皮性病变④肌上皮病变⑤间叶性肿瘤⑥纤维上皮性肿瘤⑦乳头肿瘤⑧恶性淋巴瘤和转移性肿瘤⑨男性乳腺肿瘤
(二)癌前病变：①小叶瘤变：即小叶原位癌②导管内增生性病变：导管上皮增生、导管不典型增生、导管原位癌(DCIS)③微浸润癌④导管内乳头状肿瘤：导管内乳头状瘤、导管内乳头状癌、囊内性乳头状癌。 三、病程及发展
(一)乳腺癌细胞的倍增时间：平均为90天，在临床发现肿块前，肿瘤的隐匿阶段平均为12年，一般乳腺癌的自然生存期为26.5～39.5个月
(二)转移途径：①局部扩展：沿导管或筋膜间隙蔓延，累及皮肤；向深部可侵及胸肌筋膜或胸肌，甚至肋间肌、肋骨及胸壁②淋巴道播散：腋淋巴结转移，锁骨下淋巴结转移；颈下深淋巴结，锁骨上淋巴结，或经淋巴结最后发生血道转移；任何部位的乳腺癌，尤其是内侧和中央区，均可转移到内乳淋巴结链，最后亦汇入血道；内乳淋巴结和腋淋巴结均是乳腺癌转移的第一站淋巴结；肿瘤细胞亦可通过逆行途径转移到对侧腋窝或腹股沟淋巴结。③血行播散：直接或经淋巴侵入血管引起远处转移。最常见远处转移为肺，其次为骨、肝、软组织、脑、肾上腺等。乳腺癌临床确认时约5%～15%已有远处转移。 四、临床表现：
(一)乳腺肿块：乳腺癌最常见的症状是无痛性乳腺肿块。有时伴有皮肤粘连、皮肤水肿、橘皮样变、皮肤溃烂等，部分有乳头溢液，常见于发生于大导管者或导管内癌者；当病灶侵犯乳头或乳晕下区时，可引起乳头偏向肿瘤一侧、扁平、回缩、凹陷、糜烂等。 (二)乳头溢液：少数乳腺癌表现为乳头溢液，多为血性溢液，可伴有或不伴有乳腺肿块。
(三)淋巴结肿大：乳腺癌可转移至腋窝淋巴结，表现为腋窝单发或多发淋巴结肿大。而锁骨上及颈部淋巴结肿大为乳癌腺晚期症状。 (四)隐匿性乳腺癌：少数病例以腋淋巴结肿大作为首发症状就诊，而未找到乳腺原发灶。
(五)炎性乳癌：生长迅速，临床表现为乳腺广泛发红，伴有局部皮肤水肿，局部皮肤温度可有轻度升高。本病易误诊断乳腺炎，两者鉴别要点是乳腺炎疼痛较重、局部皮肤温度升高明显，常伴有发热等全身症状。
(六)乳腺的正确检查方法：患者取坐位或平卧位，手掌平置于乳腺，自乳腺外上、外下、内下、内上至尾叶和乳头、乳晕区，依次轻轻触摸，反复数次。注意乳腺有无肿块，以及肿块的大小、质地、边界、活动度、皮肤是否受累等情况。乳腺检查的最佳时期应为月经后一周左右。 五、病理分期： 原发肿瘤（T） TX：原发肿瘤不能确定 T0：未见原发肿瘤 Tis：原位癌：导管肉癌或小叶原位癌或无瘤块的乳头Paget病 T1：肿瘤≤2cm T1mic：≤0.1cm T1a：＞0.1cm，≤0.5cm N1a：1～3 个同侧腋窝可活动的转移淋巴结 N1b：前哨淋巴结切开检测到内乳淋巴结显示微转移而临床上未显示 N1c：1～3个腋窝淋巴结转移和前哨淋巴结切开检测到内乳淋巴结显示微转移而临床上未显示 T1b：＞0.5cm，≤1cm T1c：＞1cm，≤2cm T2：肿瘤最大径＞2cm，≤5cm T3：肿瘤最大径＞5cm T4：任何大小的肿瘤，直接侵及胸壁或皮肤 T4a：肿瘤侵犯胸壁 N3b：临床显示内乳淋巴结转移伴一个以上同侧腋窝淋巴结转移或3个以上腋窝淋巴结转移和前哨淋巴结切开检测到内乳淋巴结显示微转移而临床未显示
N2 N2a：4～9个同侧腋窝转移淋巴结转移 N2b：临床显示同侧内乳淋巴结转移而无腋窝淋巴结转移 N3 N3a：10个或更多的同侧腋窝淋巴结转移或锁骨下淋巴结转移 区域淋巴结（N） NX：区域淋巴结不能确定(已切除) N0：区域淋巴结无转移 N1 T4b：乳腺皮肤水肿(包括橘皮样变)，或溃疡，或不超过同侧乳腺的皮肤卫星结节 T4c：同时包括T4a和T4b T4d：炎性乳腺癌 分期 0期 Ⅰ期 ⅡA期 ⅡB期 ⅢA期 ⅢB期 ⅢC期 Ⅳ期 六、诊断：
(一)X线检查：乳腺照相是常用方法。分为干板及钼靶X线照相，目前多采用低剂量钼靶X线照相，35岁以下妇女常不主张作乳腺照相检查。乳腺疾病在X线片上表现可有直接征象或间接征象。直接征象有肿块或结节影，钙化在乳腺癌的诊断中具有重要意义。间接征象常有导管影增生、皮肤增厚等。
(二)超声显像检查：常用。对乳腺组织致密者用超声较有价值，可鉴别肿块是囊性还是实性。 (三)磁共振检查：对乳腺癌具有高度敏感性。在早期乳腺癌保乳手术的术前评估中具有重要意义。
(四)细胞学及组织学检查：①脱落细胞学检查：乳头溢液、乳头糜烂疑为Paget病时；②细针穿刺吸取细胞学检查：简便易行，应用广泛，假阳性率约为1%，对预后无影响；③活组织检查：分切除和切取活检，除非肿瘤很大，一般均应行切除活检。 (五) 实验室检查：在诊断方面均只能作参考。在术后复发和转移的监测可能更有价值。常用的有CA153、CEA、铁蛋白等。 (六)鉴别：乳腺癌应与乳腺增生病、纤维腺瘤、巨大纤维腺瘤、分叶状囊肉瘤、乳腺脂肪坏死等鉴别。
七、治疗：乳腺癌治疗包括了手术、放疗、化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等多种治疗手段，个体化综合治疗是乳腺癌治疗的发展趋势。当病变局限于局部或区域淋巴结时，以局部治疗为主，辅以术前术后的全身治疗。当病变较广泛或已有远处转移时，则以全身治疗为主，局部治疗为辅。
根据激素受体情况，乳腺癌可分为内分泌有反应型、内分泌反应不确定型以及内分泌无反应型三种类型：①内分泌有反应：细胞表达激素受体，此类型通过激素治疗可改善无病生存率和总体生存率②内分泌反应不确定型：激素受体有表达但是其数量少或是相对不足，表明其对内分泌治疗有效，但是要加用化疗③内分泌无反应型：细胞无可测定的激素受体表达。 (一)外科治疗：适应证为临床分期0、Ⅰ及Ⅱ而无手术禁忌证者。对于Ⅲ期应先行术前化疗，再手术。 (二)内科治疗：
1.新辅助化疗：即术前化疗。一般是在术前予2～4周期化疗。其优点有：①消灭微小转移灶②有可能防止耐药细胞株的形成③缩小肿瘤，便于手术④化疗后临床和病理上的反应情况可判断预后，并为进一步选择合适的治疗方法提供依据⑤降低肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。新辅助化疗的最大缺点是：如果治疗无效，则可能延误患者的手术治疗时间。新辅助化疗多采用术后辅助治疗的方案，且根据术后病理肿瘤细胞对化疗药物的反应调整术后化疗的方案。
2.术后辅助治疗：术后辅助化疗能明显延长患者的无病生存期和总生存期。①对淋巴结阳性者，应予术后辅助化疗。无论对绝经前或绝经后，化疗均能够降低死亡率②术后辅助化疗常用方案有CMF(环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟脲嘧啶CTX+MTX+5-FU)以及含蒽环类药的联合方案(CAF即环磷酰胺+阿霉素+5-FU、AC即阿霉素+环磷酰胺)，含蒽环类药方案优于CMF，目前趋向于用含蒽环类的方案。③紫杉类(紫杉醇、多西他赛)是个突破，对淋巴结阳性的高危患者，在辅助化疗可加入紫杉类药物。④her-2/neu过度表达见于20%～30%乳腺癌。her-2/neu阳性提示对CMF方案和TAM(他莫西芬)耐药，预后差，应考虑使用含蒽类或紫杉类药物联合方案化疗。her-2/neu过度表达的患者在辅助治疗中加入曲妥珠单抗可显著降低复发率和死亡率。⑤对腋淋巴结阴性的患者，是否行辅助治疗应根据预后指标判断。乳腺癌的高危因素包括年龄＜35岁、肿块直径大于1.0cm、ER阴性、浸润性小叶癌、组织学分级为Ⅲ级、S期细胞比例显著增高、脉管瘤栓、her-2/neu阳性等，存在以上一项或多项高危因素的患者应考虑予术后辅助治疗。⑥如雌激素受体和(或)孕激素受体阳性，在化疗的基础上加用他莫昔芬(TAM)能进一步降低死亡率。TAM疗效只与ER相关，而与月经状况、淋巴结转移无关。对于绝经后的患者芳香化酶抑制剂的疗效优于他莫昔芬。⑦术后辅助化疗时间应为3～6个月，一般予4～8周期化疗，
M：远处转移 M0：无远处脏器转移 M1：有远处脏器转移 Tis N0 M0 T1 N0 M0 T0 N1 M0 T1 N1 M0 T2 N0 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 T0 N2 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1～2 M0 T4 N0～2 M0 任何T N3 M0 任何T任何N M1 N3c：同侧锁骨上淋巴结转移
延长化疗时间或予更多周期化疗并不能提高疗效。TAM用法为10～20mg，每日2次，应在化疗结束后连服5年。对于绝经后的，芳香化酶抑制剂的最佳治疗期限为5年。
3.转移性乳腺癌的治疗：晚期转移性乳腺癌(MBC)的治疗目的主要是缓解症状，延长高质量的生存期。
(1)内分泌治疗：年龄＞35岁、辅助治疗后无病生存期(DFS)＞2年、骨和软组织转移、ER或PR阳性，应首选内分泌治疗。①对绝经前MBC的，传统的治疗方法是去势术。近年来被药物抑制方法(如应用goserelin等药物抑制卵巢功能)所代替。绝经后MBC的首选药物为芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等)。另外，TAM、孕激素(甲羟孕酮、甲地孕酮)，氟羟甲睾酮对绝经前、后MBC均有效。但对于绝经后的，芳香化酶抑制剂的疗效优于他莫昔芬(TAM)。②内分泌治疗的疗效与受体状况明显相关。ER与PR均阳性者有效率为60%～70%，ER或PR阳性为30%左右，两者均性有效率小于10%。内分泌治疗起效缓慢，常常要服药2～3个月左右才能见到肿瘤缩小，故肿瘤无明显进展，有必要至少服药16周后再评价疗效。一般认为，联合用药的疗效并不优于单一用药。内分泌治疗的疗效受肿瘤转移部位(例如软组织和骨转移比内脏转移效果好)和受体状况等因素影响。
(2)化学治疗：对病变发展迅速、内脏转移(如肝、肺广泛转移)、皮肤受侵伴淋巴管转移、脑转移、DFS＜2年、既往内分泌治疗无效者应首选化疗。对乳腺癌最有效的药物是ADM（阿霉素、多柔比星）、表柔比星(EPI)、多西他赛、紫杉醇、卡培他滨、长春瑞滨(NVB)。其中EPI的心脏毒性比ADM低；多西他赛对用其他方案化疗后进展的MBC亦有效。联合化疗的疗效优于单一药物治疗。 (3)生物与基因治疗：her-2/neu基因扩增或过度表达的乳腺癌无病生存期较短，肿瘤常对CMF方案及TAM耐药。针对her-2的单克隆抗体曲妥珠单抗，与紫杉类、卡培他滨、长春瑞滨等化疗药联合使用有协同作用。 (三)放射治疗：
1.早期乳腺癌保乳术后的放疗：早期乳腺癌保乳术加术后放疗可取得与改良根治术相同的疗效，并有良好的美容效果。
保乳手术和放疗的绝对禁忌证：①在乳腺不同的象限内有两个或两个以上的肿瘤或有弥散性恶性显微钙化；②切缘持续阳性者；③乳腺区以往有放疗的病史；④妊娠期妇女。
早期乳腺癌保乳术后的放疗可降低同侧乳腺肿瘤复发率，并能提高总生存率。保乳术后应常规行全乳腺照射。在全乳腺照射后再对原发灶作追加剂量照射可明显地降低局部复发率，特别是年轻患者获益最大。建议对年龄≤60岁的浸润性乳腺癌患者均行瘤床补量照射。瘤床补量照射对乳腺美容效果有轻度不良影响。导管内癌保乳术后全乳腺照射后是否需要瘤床补量照射尚无证据。
早期乳腺癌保乳术后放疗和化疗顺序对疗效无明显影响。但对手术切缘不净的患者，宜选用先放后化。对腋窝淋巴结转移较多或有脉管瘤栓的患者，可选用先化后放疗。在采用先化后放的，放疗开始的时间不得晚于6个月。
(1)保乳术后放疗适应证：所有保乳手术的患者均需行术后放疗。对年龄＞70岁、T1N0、ER阳性的，如接受了内分泌治疗，视患者意愿，可考虑不做术后放疗。 (2)照射范围：
①腋窝淋巴结未清扫者照射范围应包括乳腺、胸壁、同侧腋窝及锁骨上淋巴结。
②腋窝淋巴结已清扫者照射范围依腋窝淋巴结转移情况而定：无转移(包括腋窝前哨淋巴结阴性)或转移淋巴结数为1～3个者只照射乳腺及胸壁。腋窝淋巴结转移≥4个应照射乳腺、胸壁、锁骨上和腋顶淋巴结。
③腋窝淋巴结仅作低位取样者，或仅做前哨淋巴结活检而未做腋窝清扫，淋巴结有转移时应照射腋窝全部。 ④内乳淋巴结的照射目前尚无一致的意见。
(3)放射源的选择：以CO或4～6MV X射线为宜。早期乳腺癌皮肤侵犯的可能性不大，照射时不必加填充物。对乳腺原发灶区追加剂量照射时可用适当能量的电子束(85%等剂量线包括瘤床最深处)或用
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Ir后装组织间插植照射。
(4)照射剂量：全乳腺切线野照射剂量为45～50Gy，4.5～5.5周，每天1次，每次剂量为1.8～2 Gy。如原发肿瘤切缘阴性，对原发病灶区再追加照射10 Gy；如原发肿瘤切缘阳性，追加照射剂量为15～20Gy。追加剂量照射的范围根据术中置放的金属标志来定或为手术疤痕周围各3cm。区域淋巴引流区的剂量为预防剂量：50 Gy，5周。
(5)放疗技术：全乳腺照射时，常规应用两侧切线野加楔形板的照射技术。切线野的宽度足以包括全部乳腺组织及小部分肺组织在内，受照射的肺组织以CLD(射野中心轴处肺组织厚度)2～3cm厚度为宜。三维调强适形放疗，与常规的切线照射加楔形板的技术相比，使靶区内的剂量分布更为均匀，减少了心脏、肺、胸壁和对侧乳腺的照射。可能会降低皮肤放疗反应，改善美容效果，对疗效的影响尚无临床证据。 (6)美容效果评估：
1)定性评估标准：Harris等圩1979年提出，按美容效果优劣分为四等：①佳：无肉眼可见的治疗的后遗症。两侧乳房外形相同②良：病侧乳腺有轻度色素沉着、局限性毛细血管扩张，手术疤痕可见③一般：有明显治疗后遗症，乳腺外形有明显变形，乳头移位，有明显的放射性皮肤改变，但还可接受④差：乳腺有严重回缩或严重的纤维化或毛细血管扩张。
2)定量评估标准：同Limbergen等于1989年提出，目的是测量放射性纤维化对美容效果的影响程度。具体方法为在站位摄胸部及
肿瘤主治(中级)考试总结4.乳腺癌详解
