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第六章 细胞因子
细胞因子（cytokine）是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。根据其产生细胞的种类，有些细胞因子曾被冠以不同的名称，如由淋巴细胞产生的细胞因子被称为淋巴因子（lymphokine），由单个核吞噬细胞产生的细胞因子被称为单核因子（monokine）。有些细胞因子根据其主要功能所命名，如具有趋化作用的细胞因子被称为趋化因子，可刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟的细胞因子被称为集落刺激因子。淋巴细胞、单核-巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞以及其他非造血细胞（如成纤维细胞和内皮细胞等）均可产生细胞因子，其中辅助性T淋巴细胞（Th）是产生细胞因子最多的免疫细胞。
第一节 细胞因子的共同特点
虽然细胞因子种类很多，但具有一些共同特点：①多为小分子（8~30 kDa）多肽。②在较低浓度下即有生物学活性。③通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应。④以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用。例如某个T细胞产生的白细胞介素-2（IL-2）可刺激其自身的生长，表现自分泌作用（autocrine action）。树突状细胞产生的白细胞介素-12（IL-12）刺激邻近的T淋巴细胞分化，表现旁分泌作用（paracrine action）。肿瘤坏死因子（TNF）在高浓度时可通过血流作用于远处的靶细胞，表现内分泌作用（endocrine action）（图6-1）。⑤具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性。一种细胞因子可作用于不同的靶细胞，产生不同的生物学效应，这种性质被称为细胞因子的多效性，如?干扰素（IFN-?）刺激多种细胞上调MHCⅠ类和Ⅱ类分子的表达，也激活巨噬细胞和NK细胞。几种不同的细胞
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因子可作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应，这种性质被称为细胞因子的重叠性，如IL-2、IL-4、IL-7和IL-15均可刺激T淋巴细胞增殖。一种细胞因子可抑制其他细胞因子的功能，表现拮抗性，如IL-4抑制IFN-?诱导Th0细胞向Th1细胞分化，IFN-?抑制IL-4诱导Th0向Th2的分化。一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能，表现协同性，如IL-3可协同多种集落刺激因子（CSF）刺激造血干/祖细胞的分化和成熟。
众多细胞因子在体内相互促进或相互制约，形成十分复杂的细胞因子调节网络。
图6-1 细胞因子的自分泌、旁分泌或内分泌作用 第二节 细胞因子的分类
根据结构和功能，细胞因子可分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子家族、集落刺激因子、趋化因子和生长因子等多种类型。
1．白细胞介素 白细胞介素（interleukin, IL）最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥调节作用的细胞因子。后来发现，除白细胞外，其他细胞也可产生白细胞介素，如基质细胞和内皮细胞等；除白细胞外，白细胞介素也作用于其他的靶细胞如内皮细胞、成纤维细胞和神经细胞等。目前已发现的白细胞介素有30余种（IL-1~IL-35）。
2．干扰素家族 干扰素（interferon, IFN）是最早发现的细胞因子，因其具有干扰病毒的感染和复制的功能而得名。根据来源和理化性质的不同，干扰素可分为Ⅰ型和Ⅱ型干扰素：Ⅰ型干扰素包括IFN-?（有13个亚型）、IFN-?、IFN-?、IFN-?和IFN-?；Ⅱ型干扰素即IFN-?。IFN-?、IFN-?和IFN-?已被成功应用于临床某些疾病的治疗。有关这三种干扰素的产生细胞和功能见表6-1。
表6-1 干扰素的类型及其主要功能
名 称 IFN-? 精彩文档
类 型 Ⅰ型干扰素
主要产生细胞
浆细胞样树突状细胞，淋巴
主要功能
抗病毒，免疫调节，促进MHCⅠ类分子
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细胞，单核-巨噬细胞
IFN-? IFN-?
Ⅰ型干扰素 Ⅱ型干扰素
成纤维细胞
活化T细胞，NK细胞
和Ⅱ类分子的表达
抗病毒，抗细胞增殖，免疫调节，促进MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子的表达 激活巨噬细胞，抗病毒，促进MHC分子 表达和抗原提呈，诱导Th1细胞分化，抑制Th2细胞分化
3．肿瘤坏死因子超家族 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是在1975年发现的一种能使肿瘤发生出血、坏死的细胞因子。肿瘤坏死因子分为TNF-?和淋巴毒素（lymphotoxin，LT）。肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）目前至少有19个成员，它们在调节适应性免疫、杀伤靶细胞和诱导细胞凋亡等过程中发挥重要作用。
4．集落刺激因子 集落刺激因子（colony-stimulating factor，CSF）是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖、分化的生长因子。目前发现的集落刺激因子有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。此外，红细胞生成素（EPO）、干细胞因子（SCF）和血小板生成素（TPO）等也是集落刺激因子。IL-3可作用于多种早期造血祖细胞，因此也具有集落刺激因子的功能。
5．趋化因子家族 人类有约几十种趋化因子（chemokine），根据结构特征和功能分为4种亚家族：①CC亚家族：此类趋化因子的近氨基端有2个相邻的半胱氨酸（CC）。单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）是一种CC亚家族的趋化因子，对单核细胞、T淋巴细胞、嗜碱性细胞和树突状细胞有趋化和激活作用。②CXC亚家族：此类趋化因子的氨基端有一个CXC基序（半胱氨酸-1个任意其他氨基酸-半胱氨酸）。IL-8是一种CXC亚家族趋化因子，可趋化多形核白细胞到达急性炎症部位。③C亚家族：此类趋化因子近氨基端只有1个半胱氨酸（C）。 淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin）是一种C亚家族趋化因子，对T淋巴细胞、NK细胞和树突状细胞有趋化作用。④CX3C亚家族：此类趋化因子的近氨基端有一个
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半胱氨酸-3个其他任意氨基酸-半胱氨酸序列。Fractalkine是一种CX3C亚家族趋化因子，对单核细胞和T淋巴细胞有趋化作用。
6．其他细胞因子：除上述常见的几类细胞因子外，免疫系统中还有许多其他的细胞因子，如转化生长因子-?（TGF-?），血管内皮细胞生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）等。
第三节 细胞因子的生物学活性
细胞因子在调节固有免疫应答、适应性免疫应答、刺激造血、诱导细胞凋亡、直接杀伤靶细胞和促进损伤组织的修复等方面发挥着重要作用。
（一）调节固有免疫应答
参与机体固有免疫应答的细胞主要有DC、单核-巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞、NKT细胞、??T细胞、B-1细胞以及嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等。 细胞因子对这些细胞发挥多种重要的调节作用。
1．DC 广泛分布在人体各处的未成熟DC（iDC），在摄取抗原后逐渐成熟，并经血液和淋巴循环，迁移并归巢到淋巴结、脾、派氏集合淋巴结中的T细胞区，将抗原提呈给初始T细胞，启动适应性免疫应答。在摄取抗原的过程中，IL-1?和TNF-?等可诱导iDC 成熟分化。在抗原提呈过程中，IFN-?上调DC MHCⅠ类和Ⅱ类分子表达。趋化因子调节DC 的迁移和归巢。
2．单核-巨噬细胞 趋化因子如单核细胞趋化蛋白（MCP）可趋化单核细胞到达某些炎症部发挥作用。IL-2、IFN-?、M-CSF、GM-CSF等都是巨噬细胞的活化因子。IFN-?通过上调MHCⅠ类和Ⅱ类分子的表达，促进单核-巨噬细胞的抗原提呈作用。IL-10和IL-13可抑制巨噬细胞的功能，发挥负调节作用。
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3．中性粒细胞 在急性炎症发生时，中性粒细胞迁移到急性炎症部位发挥杀伤和清除病原生物的作用。在此过程中，炎症局部产生的IL-1?、IL-8和TNF-?等细胞因子可通过上调血管内皮细胞的黏附分子，促进中性粒细胞经血管壁渗出到炎症部位。G-CSF可激活中性粒细胞。
4．NK细胞 在NK细胞分化过程中，IL-15是关键的早期促分化因子。IL-2、IL-12、IL-15和IL-18可明显促进NK细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的杀伤作用。
5．NK T细胞 IL-2和IL-12可活化NK T细胞，并增强其细胞毒作用。
6．??T细胞 巨噬细胞或肠道上皮细胞产生的IL-1、IL-7、IL-12和IL-15等对??T细胞有很强的激活作用。
（二）调节适应性免疫应答
细胞因子调控B细胞和?? T细胞的发育、分化和效应功能的发挥。
1．B细胞 IL-4、IL-5、IL-6、IL-13和肿瘤坏死因子超家族的B细胞活化因子（BAFF）等可促进B细胞的活化、增殖和分化为抗体产生细胞。多种细胞因子调控B细胞分泌Ig的类别转换，如IL-4可诱导IgG1和IgE的产生，TGF-?和IL-5可诱导IgA的产生。
2．T细胞 IL-2、IL-7、IL-18等活化T细胞并促进其增殖。IL-12和IFN-?诱导Th0向Th1亚群分化，而IL-4促进Th0向Th2亚群分化（图6-2）。在小鼠TGF-?与IL-6联合作用，促进Th0向Th17亚群分化（在人类则IL-1?和IL-6联合促进Th17的分化），IL-23促进Th17细胞的扩增。TGF-?促进调节性T细胞（Treg）的分化。IL-2、IL-6和IFN-?明显促进CTL的分化并增强其杀伤功能。
（三）刺激造血
图6-2 以Th1和Th2为核心的细胞因子网络 精彩文档
第6章细胞因子
