中国实验诊断学 ２０１９年７月 第２３卷 第７期
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（）文章编号：００７－４２８７２０１９０７－１２５１－０３１
５３蛋白对肿瘤细胞铁死亡的调节作用Ｐ
李政泽２，王 媛３，宋天娇３，孙 鹏１＊，梁 冰３＊张佳悦１，
（延边大学医学院，延边大学附属医院药学部，吉林延吉１３３０００；１．
）吉林大学护理学院，吉林长春１吉林大学附属中学，吉林长春１３００２１；３．３００２１２．
２
０１２年，Ｄｉｘｏｎ等在探讨Ｅｒａｓｔｉｎ诱导ＲＡＳ突变的肿瘤细胞发生死亡的作用机制时，发现了一种铁依赖的氧化损伤所引起的新型细胞死亡方式，命
名为铁死亡［１］
，这种细胞死亡方式可能用于治疗肿
瘤。野生型（ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ，ｗｔ）ｐ５３是一种重要的抑癌基因，可以帮助细胞修复基因缺陷，并诱导肿瘤细胞发生凋亡，从而具有抑癌作用，ｐ５３基因缺失是许多肿瘤发生的重要因素。然而，突变型ｐ５３却促进肿
瘤细胞的生长［２］
。最新研究发现，Ｐ
５３还可通过调控铁死亡诱导肿瘤细胞死亡，然而其机制尚不明确。本文综述Ｐ５３调控铁死亡的机制，为研究铁死亡的调控机制提供参考。
Ｐ５３通过下调ＳＬＣ７Ａ１１转录促进铁死亡
ＳＬＣ７Ａ１１（ＸＣＴ）是膜钠依赖ｓｙｓｔｅｍ Ｘ－ｃ的轻链亚单位，ｓｙ
ｓｔｅｍ Ｘ－ｃ是由ＳＬＣ７Ａ１１和重链亚单位（ＳＬＣ３Ａ２）
经二硫键联接组成的异二聚体［３］
。ｙ
ｓｔｅｍ Ｘ－ｃ可将细胞内的谷氨酸盐转移到细胞外，并介导细胞外的胱氨酸进入细胞，胱氨酸在细胞内转化为半胱氨酸后用于谷胱甘肽（ＧＳＨ）的合成，从而保护细胞免受氧化应激损伤。抑制Ｓｙ
ｓｔｅｍ Ｘ－ｃ可通过降低细胞内ＧＳＨ的合成，导致Ｌ－Ｒ
ＯＳ累积从而诱导铁死亡［４］
。研究表明，小鼠胚胎成纤维细
胞（ＭＥＦ）中Ｐ５３激活与ＳＬＣ７Ａ１１表达呈负相关，提示Ｐ５３可能通过抑制ＳＬＣ７Ａ１１从而诱导ＭＥＦ
发生铁死亡［５］
。
以Ｎｕｔｌｉｎ－３激活Ｐ５３可显著下调细胞中ＬＣ７Ａ１１的表达，ｐ
５３基因敲除可完全消除Ｎｕｔｌｉｎ－对Ｓ
ＬＣ７Ａ１１的抑制作用。在ｐ５３基因敲除（ｐ５３ｋｏ）的细胞中，ｓｙ
ｓｔｅｍ Ｘ－ｃ和ＳＬＣ７Ａ１１的表达对Ｎｕｔｌｉｎ－３不敏感［６］
。一项研究在ＳＬＣ７Ａ１１基因的５′区域鉴定了Ｐ５３结合序列，随后证实该启动子区域形成了Ｐ５３－Ｄ
ＮＡ复合物［７］
。Ｐ５３抑制
ＬＣ７Ａ１１的转录导致胱氨酸输入障碍，进而ＧＳＨ
基金项目：国家自然科学基金青年基金项目资助（３１７００７３８）＊通讯作者
产生减少，
活性氧介导的铁死亡增多，这一分子级联可能有助于Ｐ５３发挥抑癌作用［７］
。
Ｐ５３可诱导促进细胞凋亡和细胞周期停滞的基因转录，而Ｐ５３３ＫＲ变异体由于赖氨酸残基处缺乏乙酰化位点，对这些基因不具有转录调控功能。然而，表达ｐ５３３ＫＲ的小鼠不易发生肿瘤，
并与野生型小鼠的总体存活率相似［８］
；即使缺失Ｐ５３下游基
因，Ｐ５３３ＫＲ仍具有抑制肿瘤的作用；在异种移植瘤模型中，Ｐ５３３ＫＲ变异体可下调ＳＬＣ７Ａ１１的表达，
并明显抑制肿瘤生长［
９］
。以上研究表明，是Ｐ５３３ＫＲ变异体保留的Ｐ５３－ＳＬＣ７Ａ１１轴通过诱导铁死亡发挥了抑瘤作用，而与Ｐ５３的传统抑瘤机制无关。
２ Ｐ５３通过促进ＤＰＰ４入核抑制铁死亡
在人类结直肠癌（ＣＲＣ）中，Ｐ５３一方面通过转录依赖的方式诱导铁死亡，另一方面在Ｅｒａｓｔｉｎ介导的铁死亡中发挥抑制作用。以Ｅｒａｓｔｉｎ处理后，ｐ
５３－／－
的ＣＲＣ细胞中脂质氧化水平进一步增强，
ＧＳＨ下调更加明显；将ｐ５３ｃＤＮＡ导入ｐ５
３－／－
的
ＣＲＣ细胞后，丙二醛和ＧＳＨ得到了恢复［１
０］
。在独立转录机制中，ｐ
５３缺失诱导的铁死亡与二肽基－肽酶－４（ＤＰＰ４）活性受限有关。ＤＰＰ４是一种膜结合的二聚肽酶，广泛表达于不同细胞类型，具
有降解生物活性肽的活性［１１，１２］
。ＤＰＰ４对许多肿瘤的致瘤作用已被报道［１３］
，其异常表达与肿瘤侵袭相
关。ｐ５３缺失时ＤＰＰ４的核定位减少，ＣＲＣ细胞中与质膜相关的ＤＰＰ４依赖的脂质过氧化增加，
脂质过氧化诱导的铁死亡增加［１
４］。Ｐ５３可通过促进
ＤＰＰ４进入细胞核，并形成ＤＰＰ４－Ｐ５３复合物，从而抑制ＣＲＣ细胞的铁死亡；解除ＤＰＰ４－Ｐ５３复合物可恢复ＣＲＣ细胞对Ｅｒａｓｔｉｎ的敏感性。在没有Ｐ５３的情况下，ＤＰＰ４可以自由地与ＮＯＸ１相互作用并形成一个复合物，导致脂质过氧化和铁死亡的增加。抑制ＤＰＰ４可显著抑制铁死亡，特别是在Ｐ５３敲除
的细胞中［
１０］
。与这一机制不同，Ｐ５３在其他细胞中是铁死亡
１ＳＳ３Ｓ
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