JAK-STAT信号途径和肾细胞癌干扰素抵抗的研究进展
潜 力1(综述)，李 伟2※(审校)
【摘 要】摘要：肾癌是泌尿系统常见恶性肿瘤，干扰素免疫治疗是治疗晚期肾癌的主要方案之一，但是总体应答率不高。Janus蛋白酪氨酸激酶/信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)信号途径是干扰素发挥其生物学作用的经典途径，肾癌的干扰素抵抗主要与JAK-STAT途径表达异常相关。另外，VHL(Von Hippel-Lindau)基因突变和干扰素相关调节基因的表达异常可能在干扰素抵抗中发挥了一定的作用。寻找能预测干扰素疗效的分子标志物成为研究热点，STAT3的多态性有望成为潜在的预测指标。 【期刊名称】医学综述 【年(卷),期】2014(020)022 【总页数】2
【关键词】Janus蛋白酪氨酸激酶/信号转导和转录激活因子;肾细胞癌；干扰素抵抗
肾细胞癌是最常见的肾脏恶性肿瘤，据美国癌症学会估计，2012年大约有64 770例新发病例，将导致13 570例患者死亡[1]。在我国肾癌发病率也逐渐升高，在所有男性肿瘤中位居第9位，发病率为7.35/10万[2]。因早期肾癌症状隐匿，约30%的患者被确诊为进展型肾癌，接受肾癌根治术的患者，在随访期间仍有20%～30%的患者出现肿瘤的复发或转移[3]。众所周知，以干扰素为代表的免疫治疗曾作为晚期肾癌的标准治疗方案，但其存在反应率偏低、不良反应多的缺陷。研究肾癌的干扰素抵抗的分子机制及提高干扰素疗效具有十分重要的现实意义。迄今为止，此领域的研究文献仍十分有限，现就Janus激酶
(Janus Kinases,JAK)-信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)信号途径和肾癌干扰素抵抗机制进行综述。
1 干扰素及其信号转导通路
干扰素是一组具有多种生物学活性的糖蛋白，具有抗病毒、抗增生、抗肿瘤和免疫调节作用[4-5]。干扰素必须和靶细胞上的受体结合才能介导其生物学效应。干扰素首先和细胞膜上的干扰素受体结合，由于干扰素受体缺乏内源性激酶活性，需要依赖JAK1和酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2,Tyk2)来磷酸化受体和信号转导分子，如STAT1和STAT2[6]。STAT1和STAT2被JAK1和Tyk2磷酸化后形成一个转录复合体，移位至细胞核诱导相关基因的表达[5]。JAK-STAT途径是最早发现也是最经典的途径(图1[7])，除此之外干扰素还可诱导p38、丝裂原活化蛋白激酶、胰岛素受体底物和CT10调节子样激酶等信号途径，而且不同的信号途径有一定的交互反应[8]。
2 干扰素抵抗发生机制
目前临床应用干扰素治疗恶性肿瘤已有较多的研究报道，但对于实体性肿瘤的治疗普遍存在疗效个体差异大、整体有效率不高的缺陷。干扰素抵抗的出现可能包括宿主、肿瘤组织和干扰素多方面因素，但其确切的分子机制尚不完全清楚，可能与信号通路的失活和其他干扰素介导基因的表达异常相关。
2.1 JAK-STAT 表达缺失 日本学者的一项研究通过检测干扰素信号转导相关蛋白在6种肾癌细胞系的表达，结果证实了对干扰素敏感的ACHN和Caki-1肾癌细胞系的JAK1，Tyk2和STAT-1可被干扰素信号磷酸化，而对干扰素抵抗的Caki-2肾癌细胞系则未检测到磷酸化，通过载体转染JAK1，Tyk2和STAT1可使Caki-2细胞系恢复对干扰素的敏感性[9]。该研究结论为肾癌对干
扰素抵抗与JAK1，Tyk2和STAT1表达缺失和JAK-STAT途径激活相关[9]。李伟等[10]最近的研究
结果也证实了JAK-STAT信号途径相关蛋白在人肾癌组织中存在表达率过低的现象，肾癌组织中JAK1和STAT1表达率分别为25.0%和31.3%，与患者对干扰素的应答率相当，而在正常肾脏组织的表达率为75%和50%，提示肿瘤组织JAK1和STAT1低表达可能导致干扰素抵抗的发生。
2.2 JAK-STAT途径抑制 细胞因子信号蛋白抑制剂(suppressor of cytokine signaling，SOCS)可以通过抑制JAK-STAT途径干扰素信号转导产生负性调节作用，SOCS家族中的SOCS1和SOCS3对干扰素介导的信号途径有抑制作用。沉默SOCS3基因表达可以提高干扰素的抗肿瘤作用[11]。另一项最新研究显示，白细胞介素6可以上调SOCS3的表达和抑制STAT1的磷酸化，使用白细胞介素6受体特异性抗体可诱导干扰素抵抗细胞系786-O的凋亡[12]。
2.3 其他参与干扰素抵抗的基因 抑癌基因VHL(Von Hippel-Lindau)参与了肾癌血管生成和细胞侵袭黏附的过程。通过转染野生型VHL恢复肾癌细胞VHL的功能，可以提高肾癌细胞对自然杀伤细胞介导的杀伤作用的敏感性，显示VHL突变可能参与了肾细胞癌的干扰素抵抗[13]。Schlafen(Slfn)基因家族最早是在鼠类细胞中发现的，现已证实其在包括人类的其他哺乳动物细胞中也广泛表达。一些Slfn基因家族成员参与了免疫反应和细胞增生[14]。有研究结果显示，在鼠肾癌细胞系中，Slfn基因可在干扰素的刺激下发生上调，提示其可能参与了肿瘤生成和分化过程[15]。
除了上述已知基因外，还有一些未知基因可能参与了干扰素抵抗的发生，美国学者通过比较干扰素治疗患者肾癌组织标本的基因表达图谱，发现对干扰素治
JAK-STAT信号途径和肾细胞癌干扰素抵抗的研究进展
