表9-7 肝细胞性黄疸和梗阻性黄疸的鉴别
项 目 肝细胞性黄疸 梗阻性黄疸
血清蛋白电泳图谱 Alb减少，γ—球蛋白↑ 球蛋白明显↑ 脂蛋白—X 多为阴性 明显↑ 血清酶学
ALT 肝炎急性期↑ 正常或增高 ALP 正常或轻度增高 明显升高 LAP 可增高 明显升高 γ-GT 可增高 明显升高 其他方面
凝血酶原时间 延长，VitK不能纠正 延长，VitK可以纠正 胆固醇 降低，尤其CHE明显降低 增高 CA/CDCA ﹤1 ﹥1
注：↑ 升高
二、胆汁酸代谢及其异常
（一）胆汁酸的类型
人类胆汁中存在的胆汁酸主要有：胆酸（cholic acid，CA）、鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）、脱氧胆酸（deoxycholic acid， DCA）和少量石胆酸（lithocholic acid ，LCA）等。按其来源分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。在肝细胞内以胆固醇为原料合成的胆汁酸称为初级胆汁酸（primary bile acids），包括CA和CDCA；初级胆汁酸在肠管中经肠菌酶作用形成次级胆汁酸（Secondary bile acids），包括DCA、LCA和UDCA等；按其结合与否分为游离型胆汁酸和结合型胆汁酸。结合型是指上述胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合而成的结合胆汁酸。人胆汁中的胆汁酸以结合型为主，其中甘氨酸结合物多于牛磺酸结合物，大约为3~4:1。胆汁中几乎不含有游离胆汁酸。
（二）胆汁酸代谢
在肝细胞内，胆固醇经7α-羟化酶的催化生成7α-羟胆固醇，然后再继续经氧化、异构、还原和侧链修饰等，生成初级游离胆汁酸（CA和CDCA），两者均可与甘氨酸或牛磺酸结合生成相应的初级结合型胆汁酸。然后随胆汁排入肠道，在协助脂类物质消化吸收的同时，在回肠和结肠上段受细菌的作用，先被水解生成游离胆汁酸，再经7α-脱羟酶作用，CA和CDCA分别转变为DCA和LCA，形成次级游离胆汁酸。
在肠道中约有95%胆汁酸被重吸收。吸收方式有主动重吸收和非离子扩散（被动重吸收）两种。重吸收的胆汁酸经门静脉入肝，在肝细胞内，游离胆汁酸被重新合成为次级结合型胆汁酸，与新合成的初级结合型胆汁酸一同再随胆汁排入小肠，这样便构成了胆汁酸的肠肝循环。其生理意义在于使
有限量的胆汁酸被反复利用，最大限度地发挥其促进脂类物质消化吸收的生理作用。
（三）胆汁酸代谢异常
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胆汁酸的合成、分泌、重吸收及加工转化等均与肝、胆、肠等密切相关，血清胆汁酸测定可作为一项灵敏的肝清除功能实验。
1.胆汁酸合成缺陷 临床上胆汁酸合成障碍以肝脏病变引起较为常见。
2.肝胆疾病的代谢异常 在各种肝内、外胆道梗阻致胆汁淤积时，由于胆汁返流和门脉分流，病人可表现有血清总胆汁酸浓度升高，其值高于餐后的血清水平，CA/CDCA比值增高。
3.肠道疾病时的胆汁酸代谢 血清胆汁酸水平可以反映回肠的功能状态。
4.胆汁酸代谢与高脂蛋白血症 胆汁酸代谢与体内胆固醇的平衡密切相关。主要表现为：①胆汁酸的生成是内源性胆固醇的主要代谢去路，而胆汁酸的生物合成又依赖其自身的负反馈调控；②肝细胞依靠胆汁酸的乳化及其形成的混合微团作用而随胆汁分泌排泄胆固醇，因此胆汁酸的合成和分泌必然影响胆固醇的排泄；③胆汁酸协助食物胆固醇的吸收，而吸收的胆固醇可直接调控肠壁细胞及肝细胞内胆固醇的合成。
（四）血清胆汁酸测定的临床意义
1.总胆汁酸测定 肝胆疾病患者，由于肝损伤的存在，经门静脉回肝的胆汁酸因肝细胞功能低下或侧枝循环的形成，肝不能充分摄取胆汁酸，导致血中总胆汁酸（total bile acids，TBA）浓度增加，餐后2小时血胆汁酸检测可能较空腹状态检测对肝功能评估更为灵敏。
2.胆汁酸比值测定 病人血清胆汁酸浓度增高的特征取决于所患肝胆疾病的性质。血清中CA/CDCA比值可作为胆道阻塞性病变与肝实质细胞性病变的鉴别指标。
3.其他 药物（如长期服用苯妥英钠或异烟肼等）致中毒性肝炎，在发病前期，血胆汁酸已有升高，故血清胆汁酸测定可用于监测药物中毒性肝炎的发生。
第四节 肝病的生物化学代谢紊乱
一、肝硬化的临床生物化学
（一）肝硬化的生物化学机制
在解剖学上肝硬化表现为肝组织弥散性纤维化伴有结节性再生，是慢性肝损害的末期表现。其形成机制可能有：①缺氧和炎症刺激，导致胶原纤维合成增强。②机体免疫机能不足，不能将HBV完全杀灭和排除，使肝细胞反复遭受破坏，以及肝细胞结节状再生，纤维组织不断增生，导致肝硬化；③可能跟Kuffer细胞分泌多种细胞因子及胶原酶等生物活性物质以及储脂细胞产生胶原等有关。
（二）肝硬化的生物化学诊断
目前临床上对肝硬化的确诊及疗效观察仍依靠穿刺肝组织活检，但由于该方法具有一定的损伤性及受穿刺部位的影响，使该方法应用大大受限。目前常用的实验室检查项目主要有：
1.肝功能实验 血清清蛋白减低，球蛋白增高，A/G比值降低或倒置；血清胆红素不同程度
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升高，胆胆汁酸盐不同程度升高，血ALT轻至中度升高；当肝细胞坏死严重时，AST活力常高于ALT，凝血酶原时间延长，且VitK不能加以纠正。单胺氧化酶活性也往往升高。
2.其他生物化学检查 目前临床上应用比较广泛且与肝纤维化关系比较肯定的项目有：①透明质酸（HA）：由间质细胞合成，大部分在肝内被代谢。肝病患者，肝间质母细胞增生，合成HA明显增多。②层粘蛋白（LN）：是细胞外间质中基底膜的主要成分。肝纤维化倾向时，LN合成和沉积大大增加。③Ⅲ型胶原前肽：血清中其含量反映肝纤维化的程度和活动性。④IV型胶原：是血管基底膜的主要成分，肝纤维化倾向时，血中IV型胶原明显增多，可导致肝窦“毛细血管化”，使肝细胞的损伤和功能障碍进一步加重。
二、乙醇性肝脏疾病的生物化学
乙醇是一种没有受体的药物，长期大量摄入容易引起肝损害，可表现为轻度脂肪肝、中度乙醇性肝炎和重度的肝纤维化或肝硬化等，甚至在孕妇可造成胎儿性乙醇综合征，影响胎儿的生长发育。
（一）乙醇在机体内的代谢
乙醇90%～98%在肝脏代谢，余下的2%～10%随尿及呼气而排泄。
乙醇代谢体系中，以ADH乙醇氧化体系与微粒体乙醇氧化体系最为重要。 （二）乙醇代谢对机体的影响
长期过量摄入乙醇对机体造成损害的作用机理尚不完全清楚。或因乙醇直接损伤所致；或因乙醇本身代谢影响肝细胞物质代谢平衡以及代谢中间产物对细胞产生毒性效应所致的间接损害。
三、肝昏迷的临床生物化学
（一）肝昏迷的生物化学机制
肝昏迷又称为肝性脑病，是由严重肝病引起的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统综合征，临床上以意识障碍和昏迷为主要表现。关于肝性脑病的发病机理至今尚未完全阐明。一般认为与下列因素有关。
1.氨中毒学说 80%～90%的肝性脑病的病人，有血氨升高，有的增高到正常人的2～3倍以上（200～500μg%），而且有时还可看到血氨增高与神经精神症状严重程度相平行。当肝功能严重受损时，清除氨的能力大大减低，血氨水平升高。增高的血氨通过血脑屏障进入脑组织，从而引起脑功能障碍。此即氨中毒学说（ammonia intoxication）的基本论点。
2.假性神经递质学说 Fischer等认为肝性脑病的发生可能与中枢神经系统正常的神经递质被假性神经递质所取代有关，并提出了假性神经递质学说（false neurotransmitter hypothesis）。由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍而导致昏迷。此为该学说的基本论点。
3.胰岛素、血浆氨基酸失衡学说 肝功能不全，一方面由于芳香族氨基酸分解代谢障碍，使
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血浆芳香族氨基酸含量增多；另一方面血中胰岛素升高，使血液支链氨基酸含量减少，结果芳香族氨基酸通过以载体为中介的转运系统进入脑组织增多，在脑组织内生成假性神经递质和过多的5-羟色胺，儿茶酚胺生成减少和儿茶酚胺能神经元功能降低，而引起中枢神经系统功能障碍，这就是肝性脑病的胰岛素、血浆氨基酸失衡学说（theory of insulin and plasma amino acid imbalance）的主要论点。
4.短链脂肪酸中毒学说 肝病患者的血及脑脊液中，某些短链脂肪酸（指4～10碳原子的低级脂肪酸，如戊酸、已酸和辛酸等）含量较高；在肝性脑病患者血液中，其浓度明显增高。
目前对肝性脑病的发生机制虽然尚未完全定论，但目前看法逐渐趋向一致，逐步转向研究氨对脑组织氨基酸代谢的影响，阐明氨在肝性脑病发生中的关键作用。
（二）肝昏迷的生物化学诊断
肝昏迷（肝功能不全）的生物化学检测指标可有：①血清胆红素显著增高；②血清清蛋白减低；③低胆固醇血症；④AST及ALP由高值转为低值；⑤血尿素氮呈低值；⑥血糖降低；⑦凝血酶原时间延长；⑧血浆纤维蛋白原呈低值；⑨血氨增高；⑩血液pH增高，PCO2降低（呼吸性碱中毒）等。
第五节 肝胆疾病的肝功能实验室检查
一、肝脏分泌与排泄功能实验
肝脏通过肝细胞的摄取、转化、输送及排泄等一系列过程，对体内一些异源性物质加以分泌和排泄。当肝功能降低时，体内蓄积有毒物质，导致机体中毒。
1.内源性物质的分泌与排泄 如胆红素、胆汁酸检测等。 2.外源性物质的清除能力检测
二、代谢性肝功能实验
肝细胞损伤时蛋白质、糖及脂类代谢变化的指标及临床意义见表9-8。
表9-8 肝细胞损伤时的代谢性检测指标 类别 检测指标 临床意义
蛋白质代谢 血清总蛋白 严重肝炎及肝硬化时减少
A/G比值 慢性肝病和肝硬化时降低 前清蛋白 灵敏地反映急性肝损伤
免疫球蛋白 慢活肝、肝硬化时增高 纤维蛋白质原 反映功能性肝细胞数量 血中尿素测定 严重肝功能不全时降低
血氨测定 急、慢性肝炎、重症肝炎、肝硬
时增高
视黄醇结合蛋白 较前清蛋白更能早期能敏感
地发现肝损害
纤维连接蛋白 肝纤维化时增高
甲胎蛋白 原发性肝癌时显著升高
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癌胚抗原 转移性肝癌时阳性率高 糖代谢 空腹血糖 肝功能不全时降低 葡萄糖耐量试验 肝病时糖耐量曲线异常 半乳糖耐量试验 肝细胞损伤时耐量降低 血丙酮酸 肝昏迷时增加
血乳酸 反映肝清除乳酸的能力
脂类代谢 血清总胆固醇 阻塞性黄疸和肝内胆汁郁积时↑；
重症肝炎和肝硬化时明显↓
血清胆固醇酯 慢性肝炎时呈中度降低
血磷脂 阻塞性黄疸和胆汁郁积性肝硬化↑ 血清甘油三酯 阻塞性黄疸及脂肪肝患者↑；
在肝实质细胞损伤时游离脂肪 酸↑
脂蛋白电泳 急性病毒性、酒精性肝炎、α区带
和前β—区带浅染或缺失， β—区带深染增宽
脂蛋白－X 阻塞性黄疸时出现 载脂蛋白
AI、AII 急性肝炎↓↓，阻塞性黄疸↓↓ B 阻塞性黄疸↑
CII 原发性胆汁性肝硬化↑↑
CIII 肝癌时↓↓，阻塞性黄疸↑
E 肝炎和原发性胆汁性肝硬化↑↑ 血胆汁酸 肝炎、肝硬化、肝癌时↑ 注：↑表示升高，↓表示下降
三、肝胆疾病的临床酶学
目前血清酶检测按其与肝胆病变的关系分为三类：①反映肝实质细胞损伤为主的酶类，主要有ALT、AST等；②反映胆汁郁积为主的酶类，主要有γ-GT、ALP、5ˊ-NT等；③反映肝纤维化为主的酶类，主要有单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）、β-脯氨酸羟化酶（β-Proline hydroxylase，β-PH）等。见表9-9
表9-9 肝病的血清酶学检查
急性肝炎 酒精性肝炎 慢性肝细胞疾病 肝硬化 肝肿瘤 胆汁郁积
注：N表示正常
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ALP ↑ N，↑ N，↑ N，↑ ↑ ↑
ALT ↑↑ ↑ ↑ N，↑ ↑ ↑
γ-GT ↑ ↑↑↑ N，↑ N，↑
5ˊ-NT ↑ ↑ N，↑ N，↑
AST ↑↑↑ ↑ ↑ N，↑ ↑ ↑
β-PH N，↑ ↑
MAO N，↑
第九章-肝胆疾病的生物化学诊断
