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中药及其有效成分抑制β淀粉样蛋白沉积及毒性研究进展
作者：李彩云 胡华 周德生 李珊 来源：《中国中医药信息》2014年第11期
摘要：阿尔茨海默病（AD）的发病与β淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积存在极大关联，因此，人参、三七、郁金、五味子等中药通过减少Aβ的产生，调节Aβ转运，抑制Aβ聚集及对抗其神经毒性中的一个或多个环节，从而抑制Aβ的沉积及毒性，延缓AD病理改变，改善AD症状，达到有效防治AD的目的。迄今相关研究已取得不少成果。 关键词：阿尔茨海默病；中药；β淀粉样蛋白；毒性；综述 DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2014.11.047
中图分类号：R285.1 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）11-0130-04
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的发病与脑内β淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积有关。Aβ由其前体蛋白（APP）经分泌酶水解后产生，转运至大脑，异常聚集产生Aβ寡聚体，引起炎症、氧化应激、钙超载等神经毒性反应，破坏突触膜，最终引起神经细胞死亡。如果对以上各个环节进行干预，即减少Aβ产生、促进Aβ清除、调节Aβ转运、抑制Aβ聚集及对抗其神经毒性，临床则能有效治疗AD。由于中药具有多靶点、疗效高、不良反应小等优势，因此，应用前景广泛。兹就单味中药干预Aβ沉积及毒性研究进展作一综述。 1 单味中药抑制β淀粉样蛋白沉积及毒性作用机制 1.1 减少β淀粉样蛋白产生
1.1.1 β、γ分泌酶抑制剂 Aβ是由APP在β分泌酶和γ分泌酶的连续水解作用下产生的，抑制β、γ分泌酶的作用将从源头上减少Aβ的产生。胡氏等[1]利用Aβ对培养神经细胞SH-SY5Y进行损伤，观察中药对损伤细胞的β、γ分泌酶表达的影响。通过实时定量PCR检测相应基因，发现熟地黄、山萸肉、黄芪、当归既能抑制β分泌酶mRNA的表达，亦能抑制γ分泌酶mRNA的表达，从而抑制Aβ的产生。有报道，从芦荟和关木通中分离得到的色原酮甙衍生物和苯丙烯酸衍生物两类天然产物具有β分泌酶抑制作用（100 mg/mL浓度下抑制率>50%），具有抗AD药理活性[2]。方氏等[3]发现，人参提取物人参皂苷Rb1可以通过抑制AD大鼠顶叶皮质β分泌酶表达，对神经元起到明显保护和营养作用。陈氏[4]研究发现，人参皂苷Rg1能通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）和核因子κB，增加与淀粉样前体蛋白β位分解酶1（BACE1，β分泌酶的主要类型）启动子相应位点的结合，从而抑制BACE1的转录和翻译，降低其对APP酶的活性，最终减少Aβ生成。黄氏等[5]将从三七中提取的有效
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活性成分三七总皂苷、石杉碱甲及等容积双蒸水分别灌入快速老化小鼠亚系小鼠胃中，2个月后采用直接荧光法和Western Blot法检测小鼠大脑BACE1的活性和蛋白含量，结果二者均可降低BACE1的活性及含量。姜科植物郁金中的姜黄素亦对神经元细胞内BACE1蛋白表达上调有抑制作用[6]。另有实验表明，五味子中含量较高的五味子乙素可通过抑制γ分泌酶的活性，降低Aβ生成[7]。黄连、黄柏及十大功劳等清热解毒药物的主要有效成分小檗碱可能通过活化ERK1/2通路抑制β分泌酶的表达来减少Aβ的生成[8]。
1.1.2 α分泌酶促进剂 α分泌酶能裂解APP，启动非Aβ生成途径，其产物具有神经营养作用，可促进神经细胞发育，对神经细胞具有保护作用。闫氏等[9]将实验动物分为假手术组、低灌注组和金纳多组，永久性阻断大鼠双侧颈总动脉模拟脑慢性低灌注状态，金纳多组以金纳多悬浊液100 mg/（kg·d）灌胃，连续用药7 d，假手术组及低灌注组同时以等量蒸馏水灌胃。用Y迷宫检测大鼠学习记忆能力，应用直接荧光法和PCR技术检测各组l、2、4和16周大鼠海马α分泌酶的活性和mRNA表达。结果显示，低灌注组大鼠α分泌酶受抑制，APP代谢的非Aβ生成途径受阻，加速了Aβ产生；而金纳多组α分泌酶mRNA表达增加且活性得到增强，加速APP的裂解，减少了Aβ生成。 1.2 促进β淀粉样蛋白清除
Aβ生成后可由Aβ分解酶分解而清除，所以，上调Aβ分解酶水平可促进Aβ的清除。Aβ降解酶主要包括脑啡肽酶（NEP）、胰岛素降解酶（IDE）、纤维蛋白溶解酶、内皮素转换酶和血管紧张素转换酶等。
研究显示，在注射Aβ的拟AD大鼠模型中，三七和栀子有效成分能明显提高大鼠皮层和海马的IDE与NEP的表达量，降低AD小鼠脑内Aβ的形成[10]。罗氏等[11]发现，人参皂苷Rg1对脂多糖造成的细胞毒性具有拮抗作用，可以降低脂多糖引起的细胞内APP表达增强，减弱脂多糖对细胞内NEP表达的抑制。其后，杨氏[12]发现，人参皂苷Rb1、Rg3能够增加NEP活性，减少Aβ的沉积，且其对NEP活性的影响呈浓度和时间梯度关系，其中，100 μmol/L作用最强，72 h为最佳作用时间。另有实验表明，郁金中的姜黄素可通过增加Aβ降解酶NEP的表达，降低Aβ蛋白的表达，从而改善APP swe/PS1dE9双转基因小鼠的学习记忆能力[13]。
1.3 调节β淀粉样蛋白转运
Aβ通过血脑屏障（BBB）转运清除途径是脑内Aβ清除的重要方式，该途径依靠低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP-1）介导Aβ通过BBB转运出脑内；晚期糖基化终产物受体（RAGE）介导Aβ通过BBB回流入脑内。因此，上调LRP-1的表达，下调RAGE的表达，可促进脑内Aβ转运出脑，减少Aβ回流入中枢神经系统，最终降低Aβ的沉积。有报道，银杏叶提取物EGb761可降低大脑微血管内皮细胞中RAGE的表达，使Aβ不能通过BBB，从而减少脑内Aβ的沉积[14]。
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1.4 抑制β淀粉样蛋白聚集
Aβ聚集后介导细胞凋亡和局部炎症，在AD发病过程中起重要作用。Aβ首先形成分子量较小的寡聚体，寡聚体之间相互作用，紧密结合后形成聚集核， Aβ的寡聚体再进一步与聚集核结合，不断延长，形成原纤维和纤维。海藻的糖类成分海藻糖的加入能够抑制聚集核的生成，从而抑制原纤维和纤维的生成[15]。银杏叶主要成分银杏黄酮可能通过抑制Aβ片段折叠形成，对Aβ1-42肽侧链基团发生化学修饰，从而抑制Aβ聚集和纤维形成[16]。川芎中的川芎嗪对Aβ聚集有显著抑制作用，且随着药物浓度增加其抑制作用也随之增强，且对老化的Aβ聚集也有一定的抑制作用[17]。牛膝的醇提物也对Aβ聚集有抑制作用[18]。 1.5 拮抗β淀粉样蛋白的神经毒性
1.5.1 抑制炎症反应 炎症与AD发病相关，在AD患者脑组织中，Aβ激活小胶质细胞，产生超出生理极限的炎症因子如白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、一氧化氮等，介导炎症损伤，加速神经元死亡，导致记忆减退和认知障碍。
有报道，知母能明显抑制Aβ引起的巨噬细胞释放炎症因子过程，该抑制作用通过知母皂苷抑制蛋白激酶B（PKB）信号转导通路产生[19]。人参可抑制海马内炎症反应，减少神经元的损伤，使其免受Aβ的毒性作用[20]。海风藤[21]及通天草[22]提取物能不同程度地调节AD模型大鼠血液和脑组织免疫炎性细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平，减轻Aβ毒性，防治AD。旋覆花中的旋覆花素能显著抑制Aβ诱导的AD模型大鼠脑海马组织炎症基因诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧化酶2（COX-2）表达，抑制海马炎症反应[23]。同样，黄精中的黄精多糖通过使APP转基因小鼠脑海马组织中iNOS表达减少，改善小鼠认知能力[24]。张氏[25]对海马注射Aβ的AD小鼠模型，分别予以吲哚美辛、独活、丹参及生理盐水灌胃，4周后发现丹参及独活均能上调B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）基因的表达，抑制Bcl-2相关蛋白（Bax）基因表达，提高Bcl-2/Bax的比值，吲哚美辛作用弱于丹参和独活。
1.5.2 抑制氧化应激反应 中枢神经系统神经细胞膜富含多不饱和脂肪酸，对氧的利用率最高，因而脑组织是氧化损伤最易感的器官。AD脑组织神经元中蛋白过氧化增强，推测氧化应激是AD的致病原因之一。
五味子中的华中五味子酮能够抑制Aβ诱导的氧化应激反应[26]。人参中的人参皂苷Rg1可通过减轻寡聚态Aβ1-42介导的神经应激损害，以保护线粒体的功能、减少神经元凋亡[27]。天麻中的天麻素作为一种抗氧化应激药物，具有明显的神经细胞保护作用，可抑制脂多糖诱导的PC12细胞死亡[28]。灵芝中的灵芝多糖能够通过提高海马抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性，降低丙二醛（MDA）含量，减轻持续光照引起的AD大鼠海马氧化应激损伤[29]。
1.5.3 拮抗钙超载 生理性Ca2+浓度是脑细胞维持其正常功能所必需，Aβ增多会引发细胞内Ca2+浓度升高，由此Ca2+超载被认为是Aβ产生细胞毒性的重要机制。研究发现，五味子
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