仲景方治疗溃疡性结肠炎研究进展
溃疡性结肠炎(UC)是一种病因尚不明确的非肉芽肿性黏膜慢性炎症和溃疡性病变,呈连续性分布,累及直结肠,具有复发和缓解交替的特点,临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便等症状,其发病机制与免疫、遗传、感染及精神因素等有关。多年来,中医药治疗UC取得良效,尤以仲景方治验最多。本文汇总近5年仲景方对UC治疗作用及相关机制的研究,为今后经方更好应用于临床提供有益参考。
标签：溃疡性结肠炎；经方；伤寒杂病论；综述
目前,炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)分为溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)两种疾病。UC是一种病因尚不明确的大肠黏膜的慢性炎症和溃疡性病变,呈连续性非节段性分布,多累及直乙结肠、左半结肠,主要局限于黏膜及黏膜下层,临床主要表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便等症状,常反复发作、缠绵难愈。目前认为,其发病与免疫、遗传、感染及精神因素等有关。根据就诊人数呈逐步增加趋势,UC已成为我国常见消化系统疾病之一。我国2012年IBD共识意见中提到中医药可治疗UC,并取得良好效果,其中尤以仲景方治验最多。
张仲景《伤寒杂病论》(包括《伤寒论》和《金匮要略》)多次论及“下利”,实则包括痢疾和泄泻两病,但从原文“少阴病,下利便脓血者,桃花汤主之”、“热利下重者,白头翁汤主之”、“下利,寸脉反浮数,尺中自涩,必圊脓血”中的“便脓血”、“下重”、“圊脓血”等字语,可知本病与泄泻不同。《伤寒杂病论》为后世临证提供了治疗UC的诸多方剂,显效不衰。兹就近5年来仲景方对UC治疗作用及相关机制的研究进行汇总,为临床应用经方提供参考。
1清利方
1.1葛根芩连汤
葛根芩连汤最早出自《伤寒论辨太阳病脉证并治》“太阳病,桂枝证,医反下之,利遂不止,脉促者,表未解也；喘而汗出者,葛根黄芩黄连汤主之”。原方由葛根、黄连、黄芩、炙甘草组成,具有清热除湿、升阳止泻的功效。仲景将此方用于外感表证误下,里热
夹表邪下利证。清造大椿《伤寒论类方》云：“因表未解,故用葛根；因喘而利,故用芩、连之苦以泄之坚之。芩、连、甘草为治痢之主药。”
汪氏等[1]用葛根芩连汤联合柳氮磺胺吡啶(SASP)治疗UC,总有效率为91.30%,复发率也明显降低,说明中西医结合疗效佳。另外亦有单用中药治疗的案例。王氏等[2]用葛根芩连汤加味口服合用锡类散灌肠,结果近期治愈率为13.04%,总有效率73.91%,且未出现不良反应。
清肠栓为上海中医药大学附属龙华医院院内制剂,临床治验颇丰。卢氏等[3]以加味葛根芩连汤联合肛塞清肠栓治疗轻中度UC患者,总有效率为96.67%,尤其在改善里急后重和黏液脓血便方面效果明显。UC病变部位多为远端结肠,故内外合治成为目前临床上治疗UC的主要方法。
实验研究发现,葛根芩连汤可明显降低大鼠结肠组织胃动素、P选择素、血管活性肠肽,升高结肠平滑肌线粒体跨膜电位,去黄芩或甘草后与全方作用相当,提示本方最重要的药组是葛根、黄连、炙甘草的组合,通过恢复大鼠肠绒毛、丰富胞浆黏液颗粒、修复上皮细胞和线粒体结构及加强杯状细胞分泌保护因子,进而重建和修复结肠黏膜及恢复平滑肌功能[4-6]。另外,本方可降低大鼠结肠黏膜组织形态学及病理评分,下调血清B-细胞淋巴瘤/白血病-2 (Bcl-2)、转化生长因子-β1、结肠Bcl相关X蛋白(Bax),上调结肠Bcl-2,从细胞凋亡因子方面阐释其治疗UC的作用[7-8]。
1.2白头翁汤
白头翁汤出自《伤寒论辨厥阴病脉证并治》“热利下重者,白头翁汤主之”和《金匮要略唠吐哕下利病脉证治》“下利欲饮水者,以有热故也,白头翁汤主之”,原方由白头翁、黄连、黄柏、秦皮组成。此方仲景用治热毒下利,可达清热解毒凉血、燥湿止痢之功。清樠昂《医方集解》云：“白头翁苦寒能入阳明血分而凉血止痢,秦皮苦寒性涩,能凉肝益肾而固下焦,黄连凉心清肝,黄柏泻火补水,并能燥湿止痢而厚肠,取寒能胜热,苦能坚肾,涩能断下也。”
俞氏等[9]用白头翁汤加减治疗UC患者129例,总有效率为93.80%,不良反应少。用白头翁汤加减灌肠治疗UC效果亦彰。李氏等[10]观察白头翁汤灌肠可明显降低症状及结肠镜下黏膜积分,总有效率为96.20%。赵氏等[11]在灌肠基础上结合穴位埋线治疗65例轻中度湿热蕴结型UC患者,结果可明显改善患者腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重等症状。实验研究表明,白头翁汤可下调患者血清中促炎因子白细胞介素(IL)-6、IL-8,增加抑炎因子IL-10、中性粒细胞凋亡率和CD4+CD25+调节性T细胞,提示其可能通过诱导中性粒细胞凋亡,调节细胞因子平衡,从而发挥缓解UC的作用[12-13]。另有研究显示,白头翁汤可以恢复硫酸葡聚糖钠诱导结肠炎小鼠肠道中下降的miR-19a的表达水平,减轻疾病的活动程度[14]。现代药理研究发现,本方具有较好的抗炎止痢效果,可明显抑制志贺氏菌、施氏菌、抗阿米巴原虫、抗炎、增强免疫能力、抗溃疡等作用[15],提示白头翁汤可能通过调节免疫反应、抗炎杀菌等减轻炎症,修复溃疡,缓解UC病情。可见,白头翁汤治疗UC呈现多途径、多方向、多靶点的特性。
1.3黄芩汤
本方出自《伤寒论辨太阳病脉证并治》“太阳与少阳合病,自下利者,与黄芩汤；若呕者,黄芩加半夏生姜汤主之”,由黄芩、芍药、甘草、大枣组成。仲景以此方治疗伤寒下利。《疠疡机要》更名黄芩芍药汤治痢,张洁古加减此方化裁为芍药汤治痢。现今临床上应用颇多。清尤在泾《伤寒贯珠集》提及此方云：“热气内淫,黄芩之苦,可以清之；肠胃得热而不固,芍药之酸,甘草之甘,可以固之。”
宋氏等[16]用SASP加用黄芩汤颗粒剂治疗轻中度大肠湿热型UC活动期患者,可明显提高临床有效率,且单用本方维持治疗缓解期患者,效果肯定。于氏等[17]发现黄芩汤与SASP临床疗效及结肠镜下治疗有效率相当。因此认为,鉴于西药的不良反应,临床上可选用效果可靠、不良反应小的中药作为替代治疗。
郑氏等[18-20]系统研究了黄芩汤治疗UC模型大鼠,发现其可明显降低结肠中CD4+调节性T细胞及CD28、OX40的表达和肥大细胞数目及脱颗粒率,对CD152则无明显影响；亦可明显降低血清和结肠中花生四烯酸(AA)代谢物致痛因子前列腺素E2(PGE2)、致肠壁水肿因子LTB4、引起局部循环障碍的血小板活化因子、环氧化酶2和血清IL-6的表达,说明黄芩汤通过能通过调节免疫细胞及共刺激分子,降低炎症物质释放及AA代谢物,达到治疗UC的目的。黄芩汤还能降低湿热型UC大鼠干扰素-γ、IL-12,升高IL-4和IL-10的表达,调节Th1和Th2类细胞因子之间的平衡[21]。综上,黄芩汤可调节湿热型UC的T细胞免疫紊乱,这可能是本方治疗该病的免疫学机制之一。
2温中方
2.1理中汤
理中汤见于《伤寒论辨霍乱病脉证并治》“霍乱,头痛,发热,身疼痛……寒多不用水者,理中丸主之”,全方由人参、干姜、炙甘草、白术组成。本方仲景用于治疗霍乱里寒证。清樠昂《医方集解》中论及此方谓：“此足太阴药也。人参补气益脾,故以为君；白术健脾燥湿,故以为臣；甘草和中补土,故以为佐；干姜温胃散寒,故以为使。以脾土居中,故曰理中。”UC中医病机多为本虚标实,脾虚湿盛所致,脾虚日久及肾,终至脾肾阳虚。本方正切中UC病机。
临床研究表明,用四神丸合理中汤加味治疗UC可以明显改善内镜及病理学评分,有效率达92.10%；能明显下调患者血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-8,升高IL-10水平[22]。孙氏等[23]用理中汤合薏苡附子败酱散治疗62例UC患者,结果临床治愈27例,基本治愈17例,好转13例,无效5例,总有效率为93.50%。
2.2黄芪建中汤
本方出自《金匮要略血虚劳病脉证并治》“虚劳里急,诸不足,黄芪建中汤主之”,原方由黄芪、白芍、桂枝、生姜、饴糖、大枣、甘草组成。本方温中补虚,用治气血不足之腹痛、虚劳等证。
有报道,黄芪建中汤联合美沙拉嗪治疗UC患者40例,总有效率92.5%,治疗后肠炎症活动指数(DAI)评分明显降低[24]。赵氏[25]用加味黄芪建中汤联合西药治疗30例UC患者,结果痊愈17例,好转12例,无效1例,总有效率为91.7%,也可明显降低DAI评分。
3和解方
仲景方治疗溃疡性结肠炎研究进展
