血栓前体蛋白（TpP）与血栓形成相关性疾病的关系
发布时间04年02月09日 09时40分
上海市第二医科大学附属第九人民医院 陈凯骏 综述 胡钧培 审校
血栓形成是许多疾病的病理基础。TpP是一种高分子量可溶性纤维蛋白的多聚体，是血栓中不溶性纤维蛋白的直接前体。人体血浆中TpP水平的升高表明有急性血栓形成的危险。因此，TpP对血栓形成性疾病的诊断与治疗监控上有一定的价值。 1.血栓前体蛋白（TpP）的形成机制
血栓形成过程中的一个关键步骤便是循环中的可溶性纤维蛋白原转化为不溶性的胶联纤维蛋白多聚体。纤维蛋白形成的倒数第二步是凝血酶原复合物将凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶再作用于纤维蛋白原。纤维蛋白原分子量为340kD，由两条Aα链、两条Bβ链和两条γ链组成。凝血酶从纤维蛋白原Aα链上切割掉纤维蛋白肽A，暴露了聚合位点。此时的纤维蛋白原被称为desAA纤维蛋白原单体单位。它可以与完整的纤维蛋白原的降解产物结合，或与其它的desAA纤维蛋白原单体单位发生聚合反应。通过上述反应所形成的复合物，也称为可溶性的纤维蛋白原，是循环中凝血酶活性的一个标志。
随着desAA纤维蛋白原单体单位的聚合，凝血酶从Bβ链上再切去另一组肽（纤维蛋白肽B），从而形成了desAABB纤维蛋白。这种可溶性的多聚体是纤维蛋白的直接前体，所以被称为血栓前体蛋白（TpP）。随着聚合的进行，可溶性的纤维蛋白多聚体逐渐变成血栓中的不溶性纤维蛋白多聚体。
2．TpP作为血栓形成标志物的特点
可溶性的纤维蛋白多聚体已经通过电泳技术在心肌梗死病人和深静脉血栓栓塞病人中被证实。血栓前体蛋白的特点在于，它是血栓中的不溶性纤维蛋白的直接前体，因此，它的血浆浓度的升高表明有急性血栓形成的危险，是血栓活动水平的指标。而其它的一些标记物，比如凝血酶原片段F1+2、凝血酶-抗凝血酶和抗纤溶酶复合物等，它们血浆浓度的高低仅仅表明了凝血系统中活性的改变。因此，对于正确判断有无血栓形成相关性疾病并不十分有效。 对于心肌梗死病人来说，TpP的测定相对其它的一些辅助检查更有时间优势。由于心电图的敏感性仅有50％～70％，因此临床上多用一些生化指标（如CK-MB、肌钙蛋白、肌球蛋白等）辅助诊断。但是这些指标的升高往往发生在心肌组织坏死之后。TpP则不同，由于它提示的是血栓形成而非心肌坏死，其血浆浓度高峰时间较上述指标有明显提前。有人做过试验，在心肌梗死引起的胸痛病人中，6小时后TpP值达到高峰，而CK-MB到12小时时才达到高峰。由此看来，作为不溶性纤维蛋白的直接前体，TpP的升高不仅对于血管内血栓形成有高度的特异性，对于心肌梗死等血栓形成相关疾病还有更加快捷的特点。这为进一步溶栓及抗凝等治疗赢得了时间。
3．TpP与血栓形成相关性疾病之间的关系
体内的凝血纤溶状态的破坏促进血管内纤维蛋白形成可引起许多血栓形成相关性疾病，如急性心肌梗死、中风、深静脉血栓栓塞以及DIC等等。TpP是血栓的直接前体。TpP水平的升高是活动性血栓形成的重要标志。可溶性蛋白多聚体已经通过电泳技术在心肌梗死病人和深静脉血栓形成病人中被证实。而通过ELISA方法，测得DIC以及手术后血栓综合征等有血管内血栓形成的病人，TpP水平均有升高。同时，对于正进行侵袭性手术操作并予以足够抗凝的病人，TpP水平显著降低。以下分别讨论几种血栓相关性疾病与TpP之间的关系。
3．1 急性心肌梗死（AMI）与TpP之间的关系 David等人曾用酶联免疫吸附法研究了一组胸痛病人的血TpP浓度。结果发现，AMI病人的血TpP浓度是对照组的4～20倍。而与之相对照的，不稳定心绞痛的病人以及其它原因（如肺水肿、焦虑等）引起的胸痛病人，TpP的浓度并无显著升高。而在另一项独立的实验中，胸痛病人被分为4组：①心梗胸痛在6小时内的；②心梗胸痛超过6小时的；③其它原因的胸痛病人；④有其它与血栓形成有关疾病的病人（如肺栓塞、深静脉血栓形成等）。与对照组比较，第一组的病人血TpP浓度显著升高约18倍（P<0.01）。第四组的病人血TpP浓度亦有显著升高。与之相对的，第二组及第三组的病人，TpP试验的敏感性与特异性均为100％。因此，TpP试验可与其它试验一起作为诊断和排除AMI的指标，并可作为是否进行溶栓和放支架的依据之一。该实验同时发现，胸痛6小时时，TpP的浓度已达到高峰，12小时时已有所下降。而此时另一些心梗指标如CK-MB刚开始显著上升。由此可见，TpP可以提示心肌梗死病人的血管内血栓形成阻塞的最初阶段。这比坏死期明显提前。
Laurino等也做了相似的研究。他们对115例有心肌缺血症状或有心肌梗死6小时内症状者进行了TpP的测定。它们分别于起病的0、1、2、4、8、16、24小时抽血。结果发现，17例起病在6小时内的病人有15例的血TpP浓度明显增高，而8例起病超过6小时的AMI病人仅有2例的TpP浓度明显升高。研究还发现，TpP峰值的出现较其它标志物（CK-MB、肌球蛋白、肌钙等）早2～4小时。
David等还对不稳定心绞痛（UA）的病人进行了研究，发现UA病人的血TpP浓度在正常范围内，而发展为AMI的UA病人的TpP浓度也有显著升高。由于约10％～15％的UA病人会发展为AMI，因此TpP试验也可作为一种筛选试验，为需要行溶栓的UA病人提供依据。 最近，Fiotti等对40例ICU中的UA病人、40例稳定性心绞痛（SEA）病人和20例性别、年龄与之相对应的健康对照者进行了TpP、D-二聚体、凝血酶原片段F1+2、CRP、cTnl等指标进行了检测。在40例UA病人中的17例入院后发生了疾病的恶化（猝死、急性心梗或因病情恶化而再次药物治疗）。研究发现，三组病人中TpP浓度并无显著差异。在17例疾病恶化的病人中，F1+2、D-二聚体、cTnl和CPR的浓度比其他的UA病人明显升高，而TpP的浓度并无明显升高。由此可见，TpP的血浆浓度与UA的关系还需进一步的研究加以证实。 c 3．2 TpP与深静脉血栓（DVT）形成的关系 LaCapra等研究了55例急诊病人。其中11例被证实有深静脉血栓形成（DVT），3例被证实既有DVT又有肺栓塞（PE)，6例被诊断为
PE。同时对这些病人都进行了TpP的测定。结果显示，TpP试验有100％的敏感性，对DVT的阴性预测率为100％。而同时，TpP相对于其它指标（凝血酶原片段F1+2、D-二聚体等）有最高的特异度？（54％）。
Scaranol等也有此方面的研究。他们对70例有深静脉血栓栓塞症状的病人进行了TpP测定，同时进行加压超声检查明确诊断。那些随访3月仍无再次发作的病人被视为阴性。20例病人被诊断为患有DVT。如果以此为标准，TpP试验的敏感性仅有45％，特异性也仅有66％。相应的，TpP对DVT的阴性预测率为75％。这比用ELISA法测D-二聚体低得多？（94％，P＝0.02）。阳性预测率更低，仅为34.6％。由此得出结论：TpP试验既不能作为证实DVT的方法，也不能排除临床上怀疑的DVT病人。
总之，由于术后DVT仍是手术病人死亡率增高的一个重要原因，尽管对于TpP对DVT的阳性预测率和阴性预测率的意见有所不同，但大多数学者认为TpP作为DVT病人体内有无血栓形成的标志物的作用勿须置疑。它可以作为临床上证实或排除术后DVT的一个重要指标。 3．3 肺动脉栓塞（PE）与TpP的关系 LaCapra等在研究了55例急诊室中的病人后发现，TpP试验对于DVT和／或PE病人有100％的敏感性和阴性预测率。Yale.S.Arkll等人对200个病例的研究表明，TpP可100％地排除近端DVT和PE。由此可见，TpP浓度与肺动脉栓塞之间额密切的关系。
3．4 弥漫性血管内凝血（DIC）与TpP的关系 DIC表现为凝血及纤溶活性的增强，尤其在毛细血管的部位。由于血流阻断，引起缺血及广泛性末端器官受损。尽管许多实验都被用于诊断DIC，但缺乏敏感性。TpP作为一种新颖的、特异性反应血管内纤维蛋白形成的指标，对于DIC的诊断也有较大的临床意义。有报道指出，TpP对DIC有100％的特异性，而纤维蛋白降解产物标志（D-二聚体）仅有50％的特异性。当然，TpP对于诊断和排除DIC的价值还需进一步的临床证实。
3．5 脑梗死与TpP的关系 脑梗死是血栓形成发生在脑血管造成脑血管的堵塞而引起的一种疾病。由于它的起病与血栓形成密切相关，因此TpP作为不溶性纤维蛋白的 直接前体，其浓度与脑梗死必定存在某种相关性。但目前国内外均没有大规模的临床实验揭示TpP浓度与脑梗死之间的关系，尚需进一步的临床证实。
综上所述，TpP作为不溶性纤维蛋白的直接前体，其浓度的高低与血栓形成密切相关。因此对于AMI、DVT、PE、DIC、脑梗死等血栓形成相关性疾病，TpP都有着不同的临床意义。TpP与上述疾病的关系还需更多的临床实验以进一步阐明。
血栓前体蛋白(TpP)与血栓形成相关性疾病的关系
