☆不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物等。
☆缓控释制剂的不足：
①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低
②当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案 ③设备和工艺费用较常规制剂昂贵 缓释、控释制剂释药原理和方法
溶出、扩散、渗透压、离子交换作用、溶蚀与溶出、扩散相结合
溶出：1.制成溶解度小的盐或酯2.与高分子化合物生成难溶性盐3.控制粒子大小
扩散：1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片4.增加粘度以减少扩散速度5.制成植入剂6.制成乳剂 渗透压：单室渗透泵片、双室渗透泵片
离子交换作用：水溶性解离型的药物制成药树脂，与胃肠液中阴阳离子交换，置换出药物离子 溶蚀与溶出、扩散相结合：生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统 影响口服缓释、控释制剂设计的因素（了解） 1.理化因素
（1）剂量：口服单剂量1g以上的药物不宜制成缓释制剂。
（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型的药物容易通过脂质膜，了解药物pKa和吸收环境pH很重要。溶解度很小的药物（ （3）分配系数：分配系数过大，药物与脂质膜产生强结合力而不能进入体循环；分配系数过小，透过膜较难，生物利用度差。 （4）稳定性：在胃中不稳定的药物，如丙胺太林，制成缓释制剂推迟至小肠释药比较有利。 在小肠中不稳定的药物，制成缓控释制剂后，因为会有较多的药物在小肠段释放，生物利用度降低。 2.生物因素 （1）生物半衰期：半衰期较短的药制成缓释制剂可降低用药频率；半衰期过短（<1h），释药速率难与消除速率平衡；半衰期较长（>24h），本身已经药效较持久，不必制成缓释制剂。 （2）吸收：吸收须比释药快，否则药物未释放完，制剂已离开吸收部位。有特定吸收部位的药物，应在到达前释药，否则不利于吸收。 （3）代谢：由于药物释放缓慢，难以使肠壁代谢酶饱和，因此会有较多的药物转换成代谢物。这种药物制成缓释制剂生物利用度会降低。 ◎缓释、控释制剂的常用辅料 （一）骨架材料 1.亲水凝胶骨架材料：亲水性胶体物质，如：CMC-Na、HPMC、卡波姆等； 2.溶蚀性骨架材料：巴西棕榈蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇等； 3.不溶性骨架材料：EC、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷等。 （二）包衣材料 1.不溶性高分子材料，如EC、CA等（半透膜）； 2.肠溶性高分子，如丙烯酸树脂L型（pH>溶解）、S型（pH>溶解）等。 ◎缓控释制剂：1.骨架型缓控释制剂2.膜控型缓控释制剂3.渗透泵片4.植入剂 缓释、控释制剂体内外评价的方法 体外释放度试验、体内生物利用度和生物等效性试验、体内外相关性 口服定时释药系统Oral chronopharmacologic DDS是疾病发作时间规律及药物特性设计的定时定量释药的新型给药系统。优点：避免肝脏首过作用，提高药物生物利用度；减少给药次数，避免机体耐药性。 药物要求 ：发作有节律性、而且不需长时间维持体内恒定药物浓度。按制备技术分类：渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统、柱塞型定时释药胶囊 口服定位释药系统Oral site-specific DDS利用制剂的物理化学性质以及胃肠道局部pH值、胃肠道酶、制剂在胃肠道的转运机制等生理学特性，制备的能使药物在胃肠道的特定部位释放的给药系统。按药物在胃肠道的释药部位分类：胃定位释药系统、口服小肠释药系统、口服结肠定位释药系统 结肠定位释药系统优点： ① 提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结 肠部位病变，如Crohn’s病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等。 ② 可避免首过效应。 ③ 有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素 类药物、疫苗、生物技术类药物等。 ④ 结肠中的转运时间很长，可达20~30h， 对缓、控释制剂，特别是日服一次制剂的开发具有指导意义。 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是借助载体、配体或者抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环选择性地浓集于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 ▲理想的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药、载体无毒可生物降解三个要素。 ☆靶向制剂分类 （一）按药物到达的部位，可分为三级：第一级，到达特定的靶组织或靶器官；第二级，到达器官或组织内的特定的细胞；第三级，到达靶细胞内的特定细胞器。 （二）靶向传递机理分类，可分为三类：被动靶向制剂、主动靶向制剂、物理化学靶向制剂 被动靶向制剂靶向原理和决定分布因素 依据机体不同生理学特性的器官对不同大小微粒不同的阻流性，采用各种载体材料制成各种类型的胶体或混悬微粒，载药微粒被网状内皮系统的巨噬细胞摄取，通过正常的生理过程运送至肝肺等靶器官。 其体内分布主要取决于两个因素：粒径大小和表面特性。 粒径大小：～10μm的毫微粒及微粒大部分聚集于巨噬细胞；小于7μm的微粒一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于7μm的微粒通常被肺以机械过滤方式截留。 表面特性：带负电荷的微粒ζ电势的绝对值愈大，静注后愈易为肝的网状内皮系统截留，而靶向于肝；正电荷的微粒易被肺的毛细血管截留，而靶向于肺。 被动靶向制剂类别：乳剂、脂质体、微囊与微球、纳米粒。 主动靶向制剂类别：修饰的药物微粒载体系统、前体药物和药物大分子复合物。 物理化学靶向制剂：磁性靶向制剂、栓塞靶向制剂、热敏感靶向制剂、pH敏感靶向制剂 透皮给药制剂 透皮给药系统（TDDS）的优点： 1避免了肝首过效应和药物在胃肠道的降解，提高了治疗效果； 2维持恒定的血药浓度或药理效应，增强了治疗效果，减少了副作用； 3延长作用时间，减少给药次数，加强患者用药顺应性； 4使用方便，可随时停药，特别适合于婴儿、老人或不宜口服的病人。 TDDS的缺点： 1起效慢； 2透过困难，尤其水溶性药物； 3剂量大的药物受限制 ； 4局部刺激性和过敏性。 药物在经皮肤的吸收途径 1.药物透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环。 2.通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。 ◎影响药物经皮吸收的因素 （一）生理因素 1.皮肤的水合作用 2.角质层的厚度 3.皮肤条件 4.皮肤的结合与代谢作用 （二）剂型因素与药物的性质 1.药物的剂量与药物的浓度 2.分子大小与脂溶性 与pKa值 4. TDDS中药物的浓度 5.熔点与热力学活度 ▲TDDS中常用的经皮吸收促进剂 （一）表面活性剂 （二）二甲亚砜（DMSO） （三）氮酮类化合物（Azone） （四）醇类化合物 （五）其它吸收促进剂
人民卫生出版社《药剂学》考试复习提纲
