第六章 渗透泵型控释制剂
一、概述
利用渗透压原理可制成口服渗透泵片(胶囊)和渗透植人剂，它们都能在体内均匀恒速地释放药物。本节讨论现已广泛应用于临床的口服渗透泵型控释片(胶囊)，它也是一种控释膜包衣制剂。渗透泵片在体内释药的最大特点，除均匀恒定外，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH ,胃排空时间等的影响，而且适用于制备各种溶解度的药物，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。正因为口服渗透泵控释制剂具有其它口服缓、控释制剂难以达到的优点，因此对原 有制备技术的完善和简化、对难溶性药物制备渗透泵片的深人研究以拓宽适用药物的范围以及新的包衣材料的寻找，长期以来一良是-.些研究者所关注的课题，相关研究及发表论文的数量近年来有同升的趋势。
二、 口服渗透泵释药机理
口服渗透泵片(OT)置于胃肠道或人工回肠液中，由于薄膜衣的半透性只允许胃肠液中的水分子进入渗透泵内，泵内的药物溶液则不能通过半透膜进人胃肠道OT内含有渗透活性药物或辅料，溶解后产生的渗透压高于胃肠液的，即OT内外存在着渗透压梯度，使药物从释药孔泵出.只要体系中存在固体渗透活性物质(药物、辅料)，则泵内药物溶解释放速率就能维持近恒定。其释药速率dm/dt可用下式表示
dm = dt dt
dv c 式中，dm/dt为泵体系吸取水的容积速率;。为泵内药物溶液的浓度。
dv/ dt的表示式如下
dm = dt
H
KA (△π-△p) 式中，K为膜对水的渗透系数，A和h分别为半透膜的面积和厚度; △π=πξ—πe，为系统内渗透活性物饱和溶液的渗透压，πe为胃肠液的渗透压); △p为流体静压差。当泵内存在固体渗透活性物时，πξ>>πe。;释药孔径大小适宜时，△P很小，与πξ相比可略去;药物饱和溶液的浓度C=药物的溶解度(Sd}，合并两式即得
KA (dm/dt) ξ = H
πeSd 右边各项均为常数，故在0-Z时间内OT内药物以零级速率释放，直至渗透活性物质刚溶解完。然后，OT内药物浓度低于溶解度，其体系内药物浓度(c)和渗透压(πξ)是时间的函数，释药速率为非零级过程。
三、组成渗透泵片的材料
除药物外，组成渗透泵片的材料尚有构成半透膜的材料、致孔剂、渗透促进剂和推动剂等，分别讨论于后。 （一）半透膜包衣材料
本身为无活性的、在胃肠液中不溶解的成膜聚合物，所成之半透膜仅能通过水分，不能透过离子或药物。表8一6为常用的半透膜包
衣材料，其中最常用的是醋酸纤维素类。
包衣 材科 醋酸纤维素
乙基纤维素 丙酸纤维素 醋酸丁酸纤维素 三戊酸纤维素 三十二酸纤维素 三棕榈酸纤维素 二琥珀酸纤维素 二棕榈酸纤维素 Eudoraragit RL/RS 聚乙烯醇
聚氨基甲酸乙酯 聚氯乙烯 聚乙烯 聚碳酸酯
乙烯-醋酸乙烯共聚物
规格
乙酰基值.21%、21%-35%、32%-9.8 %、35%-4.8%c 乙氧基值44 .0%-1.0% 丙基值2.8%-5.4%
乙酰基值13%-5%、丁酰基值34%-9% 取代度为2.9-3 取代度为2.2-2.6 取代度为2.2-2.6
(二)渗透活性物质
渗透活性物质为能产生渗透压的物质，故又可称为渗透压促进剂，起调节药室内渗透压的作用，其性质和用量的多少往往关系到零级释放维持时间的长短。
常用的渗透活性物质
渗透活性物质 乳糖+果糖 葡萄糖+果糖 蔗糖+果糖 甘露醇+果糖 氯化钠 果糖 山梨醇 乳糖+蔗糖 氯化钾
乳糖+葡萄搪
37℃饱和水溶液的 渗透压/kPa 50 662.5 45596.3 43 569. 8 42049.9 36071.7
35 970. 4 34 957 25 33 1 .3 24824. 6 22798. 1
渗透活性物质 甘露醇+蔗糖 蔗糖
甘露醇+乳糖 葡萄糖 硫酸钾 甘露醇
Na3 PO4.12H2O Na2H PO4.7H2O Na2H PO4.12H2O 无水Na2H PO4
37℃饱和水溶液的 渗透压/kPa 17225. 3 15198. 8 13172.3 8308.7 3951.7 3850.4 3647.7 3141.1 3141.1 2938.4
甘露醇+葡萄糖 葡萄糖+蔗糖 22798. 1 19251.8 Na3 PO4.H2O 2 837.1
（1） 促渗透聚合物
促渗透聚合物也称助渗剂，为难溶性药物单层或双(多)层片芯中应用的亲水聚合物。渗透聚合物能吸水膨胀，膨胀压产生的推动力将药物层推出释药小孔，故又称推进剂。常用者有Mr为3万到500万的聚羟基甲基丙烯酸烷基酯;材:Mr为1万-36万的聚乙烯毗咯烷酮;与乙二醛、甲醛或者戊二醛交联的聚合度为200-30000的聚乙二醇;甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物;Mr为45万-400万的羧乙烯聚合物(carbopol) ,Mr为8万-20万的聚丙烯酸;Mr为1万一500万的聚环氧乙烷;还有可可叮豆脂、聚山梨酯60等室温下为固体或半固体，加热至体温时融为流体的一些无生物 活性、无刺激的物质。 （2）致孔剂
亦称半透膜通透性调节剂。构成渗透泵片的半透膜的通透性往往可用亲水性成膜材料加以调节，例如EC膜的通透性可加人HPC, HPMC,Eudragit RL/RS调节;微孔膜渗透泵片包衣膜中必须加人水溶性物质如HPMC,PVP , PEG，丙二醇、山梨醇、微粉乳糖等，这些物质一旦遇水溶解，即可在膜上形成无数释药微孔，能否有效地形成这些释药微孔是这类渗透泵片能否释出药物的关键。 （3）其它组成
药室中除含药物和上述成分外，还可加人助悬剂如阿拉伯胶、琼脂、藻酸、藻酸铵、胶态硅酸镁、果胶和明胶等;粘合剂如PVP，;润
渗透泵片的研究进展
