化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则
目录
一、概述 ............................................................................... 3 二、注射剂湿热灭菌工艺 .................................................... 4 （一）湿热灭菌工艺的研究 ............................................. 4 1.湿热灭菌工艺的确定依据 ........................................... 4 2.微生物污染的监控 ....................................................... 7 （二）湿热灭菌工艺的验证 ............................................. 9 1.物理确认 ....................................................................... 9 2.生物学确认 ................................................................. 13 3.基于风险评估的验证方案设计 ................................. 16 三、注射剂无菌生产工艺 .................................................. 16 （一）无菌生产工艺的研究 ........................................... 16 1.除菌过滤工艺的研究 ................................................. 16 2.无菌分装工艺的研究 ................................................. 18 （二）无菌生产工艺的验证 ........................................... 18 1.除菌过滤工艺验证 ..................................................... 19 2.无菌工艺模拟试验 ..................................................... 21
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四、附件 .............................................................................. 24 五、参考文献 ...................................................................... 27
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一、概述
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制
3 剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。4 从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5 于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6 整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7 是概率意义上的“无菌”。特定批次药品的无菌特性只能通8 过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，9 即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，10 而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11 菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12 执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。 13
本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准
14 起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15 菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16 菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17 旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。18 本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19 更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证20 工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指21 导原则的范围内。
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本指导原则的起草是基于对该问题的当前认知，随着
23 相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本技24 术指南将不断修订并完善。 25 26 27 28
二、注射剂湿热灭菌工艺 （一）湿热灭菌工艺的研究 1.湿热灭菌工艺的确定依据
灭菌工艺的选择一般按照灭菌工艺选择的决策树（详
29 见附件1）进行，湿热灭菌工艺是决策树中首先考虑的灭30 菌方法。湿热灭菌法是利用饱和蒸汽、过热水喷淋等手段31 使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性从而杀灭微生物32 的方法。 33
注射剂的湿热灭菌工艺应首选过度杀灭法，即F0（标
34 准灭菌时间）值大于12的灭菌工艺；对热不稳定的药物，35 可以选择残存概率法，即F0值大于8的灭菌工艺。如果36 F0值不能达到8，提示选择湿热灭菌工艺不合适，需要考37 虑无菌生产工艺。 38
以上两种湿热灭菌工艺都可以在实际生产中使用，具
39 体选择哪种灭菌工艺，在很大程度上取决于产品的热稳定40 性。药物是否能耐受湿热灭菌工艺，除了与药物活性成分41 的化学性质相关外，还与制剂的处方、工艺、包装容器等42 密切相关，所以在初期的工艺设计过程中需要通过对药物
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43 热稳定性的综合分析来确定湿热灭菌工艺的可行性。 44
一般而言，需要通过各个方面的研究，使药物尽可能
45 地可以采用湿热灭菌工艺。只有在理论和实践均证明即使46 采用了各种可行的技术方法之后，药物活性成分依然无法47 耐受湿热灭菌工艺时，才能选择无菌保证水平较低的无菌48 生产工艺。任何商业上的考虑均不能作为不采用具有最高49 无菌保证水平的终端灭菌工艺的理由。 50 51
1.1药物活性成分的化学结构特点与稳定性
通过对药物活性成分的化学结构进行分析，可以初步
52 判断药物活性成分的稳定性，如果其结构中含有一些对热53 不稳定的化学基团，则提示该药物活性成分的热稳定性可54 能较差。在此基础之上，还应该通过设计一系列的强制降55 解试验对药物活性成分的稳定性做进一步研究确认，了解56 在各种条件下可能发生的降解反应，以便在处方工艺研究57 中采取针对性的措施，保障产品能够采用湿热灭菌工艺。58 对于一般降解杂质，不应仅仅因为其含量超过 ICHQ3A、59 Q3B指导原则规定的限度，就排除湿热灭菌工艺而不进行60 论证，如果一般降解杂质确证为代谢产物或其含量水平已61 经过确认在可接受的范围内，仍推荐采用湿热灭菌工艺。 62 63
1.2处方工艺
在对药物活性成分的化学结构特点与稳定性进行研究
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2020版《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
