1、课题任务 通过随机对照临床研究，观察疏肝健脾、化痰散瘀法治疗他莫昔芬相关性脂肪肝的临床效果，并建立相对完善的中医药治疗指南，规范中医药在乳腺癌患者内分泌治疗所致脂肪肝方面的特色临床应用。 2、课题目标 通过评价本研究中中药组和对照组的疗效指标（治疗有效率、影像学检查、实验室检查、脂肪肝主要症状评分）和安全性指标（血常规、肝功能、肿瘤标志物及可能出现的不良反应），论证应用疏肝健脾、化痰散瘀法治疗乳腺癌患者内分泌治疗所致脂肪肝具有一定临床疗效，且不会影响内分泌治疗效果及产生其他不良反应，实现顺利完成内分泌治疗的辅助作用。 3、考核指标： ①发表有关论证本课题研究结果的论文1-2篇； ②制定一整套乳腺癌内分泌治疗相关脂肪肝中医药综合治疗指南，包括中药口服，饮食指导、运动锻炼等方面； ③组织与本课题相关研讨会1次；参加本专业学术会议1-2次，呈递课题研究成果； ④培养研究生1-2名。 四、课题研究开发内容 本课题主要研发内容是观察疏肝健脾、化痰散瘀法治疗乳腺癌内分泌治疗药物他莫昔芬所致脂肪肝的临床疗效及安全性。 本课题的关键技术：①前瞻性随机对照研究方法，以西药易善复为对照，②以肝脏弹性测定（Controlled attenuation parameter，CAP)代替B超量化脂肪肝的分级水平，实现了脂肪肝的无创定量诊断，更加客观准确；③通过对入组患者合理的管理和宣教，保证患者的依从性。 本课题的创新点体现在：①本研究立足于目前乳腺癌患者内分泌治疗所致脂肪肝的治疗难点，充分发挥中西医结合治疗的优势。②根据名老中医肝病大家关幼波先生治疗脂肪肝的学术思想和临床经验，并结合乳腺癌患者的辨证特点，由肿瘤专业研究者与肝病专家共同制定本研究所用中药方案；该方即传承了名老中医的临床经验，同6
时也与乳腺癌患者的核心病机相符合，体现了辨证与辨病相结合的治疗原则。③本治疗方案即针对内分泌药物所致不良反应，同时也针对原发疾病的治疗，体现了标本同治的治疗理念。④将药物治疗与饮食调理、功能锻炼相结合的综合治疗方案充分发挥了中医调理、防治慢病的优势。 五、课题技术方案与技术路线 1、技术方案 1.1入组标准： ① 接受内分泌治疗（他莫昔芬）后确诊出现脂肪肝的女性乳腺癌患者； ② KPS评分≥70分； ③ 年龄≤60岁； ④ 根据《中药新药临床研究指导原则》判定为肝郁脾虚、痰瘀互结证； ⑤ 预计生存期大于1年；入组期间能继续内分泌治疗至课题结束； ⑥ 血常规及心、肺、肝、肾等脏器功能基本正常； ⑦ 自愿参加本研究，依从性好，并签署知情同意书。 1.2排除标准： ① 不符合上述纳入标准者； ② 内分泌治疗前合并脂肪肝、高脂血症和其他肝脏疾病者； ③ 有糖尿病的患者； ④ 有饮酒史且饮酒折合乙醇量大于70g/周； ⑤ 未按疗程完成内分泌治疗，无法判定疗效者。 1.3分组及干预方法： ① 样本量估计：检验水准α取0.05，检验效能（即1-β）选0.8(即II型错误β=0.2)，考虑既往文献报道易善复治疗脂肪肝的有效率大约为75%，拟通过联合中药使治疗脂肪肝有效率达到90%，中药组与对照组的样本量之比为1：1，采用PASS11软件进行两样本率的样本量估计，输出结果如下图： 中药组和对照组入组患者样本量估计结果 7
根据结果显示，需要样本量每组59例，合计118例，按10%脱落计算，共需样本量130例。 ② 分组方法：采用随机对照研究，将130例符合上述入组条件的患者使用随机数字表法随机分成两组，每组65例。内分泌治疗期间，治疗组予饮食锻炼指导+疏肝健脾化痰散瘀中药，对照组予饮食锻炼指导+易善复。两个月为一疗程，评估两组有效率，包括脂肪肝分级变化、血脂变化及症状改善情况。 ③饮食锻炼方案：根据中华医学会《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》意见，宣教入组患者低糖低脂的平衡膳食，减少含蔗糖饮料以及饱和脂肪和反式脂肪的摄入并增加膳食纤维含量；中等量有氧运动，每周4次以上，累计锻炼时间至少150min（每次运动量控制在运动后稍出汗，呼吸稍加快，但不感疲累，无胸前区不适为度）。 ④治疗组治疗方案：醋柴胡10g、郁金10g、茯苓10g、白术10g、杏仁9g、橘红10g、旋覆花10g、草决明15g、生山楂15g、石菖蒲10g、半夏10g、鸡血藤30g。水煎服200ml/袋，每次1袋，分早晚两次口服，疗程2个月。 ⑤对照组治疗方案：易善复胶囊（228mg/粒）治疗，每次两粒，每日三次，疗程2个月。 1.4观察指标： ① 脂肪肝相关症状情况：入组前及治疗后每个月随访患者脂肪肝相关症状（右胁胀满，右胁疼痛，神疲乏力等）情况，并按症状评价计分。 ② 血常规、肿瘤标志物、肝功能、血脂系列（胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白）：入组前及治疗后每个月分别于清晨抽取静脉血检测血常规、肿瘤标志物、肝功能、血脂系列； ③ 肝脏B超、肝脏弹性测定（Controlled attenuation parameter，CAP)：入组前、8
治疗2个月分别进行肝脏B超、肝脏弹性测定检查。 ④ 两组治疗脂肪肝总的有效率及轻、中、重各层的有效率：治疗2个月后统计两组治疗脂肪肝疗效情况。 1.5评价标准： 1.5.1诊断标准： 1.5.1.1西医诊断标准 参考中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》中的脂肪肝诊断标准：（1）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝*的诊断标准且无其他原因可供解释；和(或)（2）有代谢综合征相关组分**的患者出现不明原因的血清ALT和(或)AST、GGT持续增高半年以上。 *弥漫性脂肪肝：规定具备以下3项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝：（1）肝脏近场回声弥漫性增强(“明亮肝”)，回声强于肾脏；（2）肝内管道结构显示不清；（3）肝脏远场回声逐渐衰减。 **代谢综合征相关组分:推荐代谢综合征组分的诊断采用改良的2005年国际糖尿病联盟标准，符合以下5项条件中3项者诊断为代谢综合征：（1）肥胖症：腰围>90cm(男性)，>80cm(女性)，和(或)BMI>25 kg/m2。（2）甘油三酯(TG)增高:血清TG≥1.7mmol/L，或已诊断为高TG血症。（3）高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低：HDL-C<1.03mmol/L(男性), <1.29mmol/L(女性)。（4）血压增高：动脉血压≥130/85mmHg或已诊断为高血压病。（5）空腹血糖(FPG)增高: FPG≥5.6mmol/L或已诊断为2型糖尿病。 1.5.1.2肝郁脾虚、痰瘀互结证中医诊断标准： 主症：右胁胀满或疼痛，神疲乏力。 次症：食少纳呆，倦怠懒言，脉络瘀血（诸如口唇、齿龈、爪甲紫暗，肤表赤缕或腹部青筋外露），情志抑郁或烦躁易怒，善太息，便溏不爽，腹胀。 舌象：舌质淡红、或红、或暗红、或淡白、或瘀斑、或绛、或齿痕、或胖大；舌苔薄白、或薄黄、或白腻、或黄腻、或少苔。 脉象：弦、数、细、濡、沉、迟、滑、涩。 以上具备1项主症、2项次症或2项主症并符合任意舌脉象即可诊断。 1.5.2分级标准 9
肝脏弹性测定诊断脂肪肝的依据为CAPTM大于等于238dB/m，其中脂肪含量11﹪~ 33﹪，CAPTM:238~258 dB/m为轻度；脂肪含量34﹪~ 66﹪，CAP:259~292 dB/m者为中度；脂肪含量≥ 67﹪，CAPTM大于等于292dB/m者为重度脂肪肝。 1.5.3疗效评价标准： 参考中华中医药学会脾胃病分会制定的《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识意见（2009，深圳）》 1.5.3.1症候疗效评定标准 脂肪肝相关症状各项的记录与评价：主要症状指右胁胀满，右胁疼痛，神疲乏力。次要症状指食少纳呆，倦怠懒言，脉络瘀血（诸如口唇、齿龈、爪甲紫暗，肤表赤缕或腹部青筋外露），情志抑郁或烦躁易怒，善太息，便溏不爽，腹胀。按照发生的频率、程度及临床表现的特点，分为无、轻、中、重4 级，主症分别记为0，2，4，6分，次症分别记为0，1，2，3 分。 证候疗效评定标准采用尼莫地平法计算，疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。 (1)临床痊愈：主要症状、体征消失或基本消失，疗效指数≥95%； (2)显效：主要症状、体征明显改善，70%≤疗效指数<95%； (3)有效：主要症状、体征明显好转，30%≤疗效指数<70%； (4)无效：主要症状,体征无明显改善，甚或加重，疗效指数<30%。 1.5.3.2实验室(肝脏酶学及血脂)疗效评价标准 (1)临床痊愈：肝脏酶学比如谷氨酸氨基转移酶(ALT)及血脂各项指标恢复正常； (2)显效：ALT下降>50%以上，血脂改善达到以下任何一项：总胆固醇(TC)下降≥20%，三酰甘油(TG)下降≥40%，高密度脂蛋白(HDL-C)上升≥0.26mmol/； (3)有效：ALT下降>30%但<50%，血脂改善达到以下任何一项：TC下降≥10%但<20%，TG下降≥20%但<40%，HDL-C上升≥0.13mmol/L但<0.26mmol/L； (4)无效：ALT下降<30%，血脂无明显改善。 1.5.3.3腹部B超/CAP疗效评价标准 (1)痊愈：肝脏形态及实质恢复正常； (2)显效：减少二个级别，从重度恢复为轻度； (3)有效：重度脂肪肝恢复为中度或中度脂肪肝恢复为轻度； 10
首都特色临床医学应用发展专项项目管理办法 - 图文
