泊洛沙姆水凝胶
1.泊洛沙姆凝胶作用及机理
泊洛沙姆具有热敏溶胶-凝胶转变的特性，低温时为液体，接近体温呈软凝胶状，在肌肉或皮下形成药物的储库，使得药物缓慢释放和吸收。研究发现，由于组成泊洛沙姆嵌段的聚氧乙烯和聚氧丙烯在理化性质上存在差异，在水中泊洛沙姆表现出特别的凝胶性质。温度升高时，由于聚氧丙烯嵌段具有相对的疏水性，在水中泊洛沙姆可以形成这样一种结构: 疏水性的 PPO被包裹在内部形成内核，相对亲水的 PEO 则与水结合后缠绕包围在疏水结构的外部，从而在总体上形成形态大小不等但组成相似的胶束结构。更重要的是，上述胶束结构不是完全独立存在的，当溶液浓度大于某个值后，在一定环境条件下，胶束间的各种作用力使胶束态的泊洛沙姆分子发生进一步的缠结、堆砌和聚集。此时如果温度再升高，就会发生胶凝，因此可以作为温度敏感性的原位凝胶基质应用。 在泊洛沙姆系列中,泊洛沙姆407(P407)是研究最广泛、应用最广的一种聚合物, P407有表面活性,并且能够增加一些难溶性药物的溶解度。其独特的PEO-PPO-PEO三嵌段结构,使之在方便应用的同时还延长药物在给药部位的驻留时间,有利于提高生物利用度和疗效。
2.在制剂中的应用 2.1在眼部给药中的应用
一般滴眼剂用后约70 %的药液直接从眼中溢出, 若眨眼将有 90 %的药液损失。随着泪液的更新,药物从鼻泪管排除, 生物利用度低 。而原位凝胶响应外界刺激形成凝胶状,药物在眼部被相对固定,局部吸收较多,可确保强刺激性的药物大量快速通过鼻泪管流入口鼻,增加患者依从性。在一定程度上还减少了滴眼剂的用量,减少了不良反应的发生;因此眼用原位凝胶对眼部给药系统是较适合的。用泊洛沙姆作为主要凝胶材料，所得制剂在贮存温度下呈液态，滴入眼中后由于温度的升高使体系发生相转变，能迅速在眼内发生相转变形成半固体，黏附于角膜和结膜囊表面，使药物长时间滞留在眼部并缓慢释放，从而提高生物利用度。 郝吉福等［1］以盐酸小檗碱为模型药物, 以泊洛沙姆温敏材料为基质制备成眼用温敏凝胶，采用泊洛沙姆溶液经模拟泪液稀释前后的胶凝温度作为眼用温敏凝胶处方的评价指标, 通过拟合方程建立数学模型探讨胶凝温度的变化规律 ,考察相变温度与泊洛沙姆浓度和种类之间的关系 ,研究体温敏感凝胶的胶凝温度变化规律,为制备适宜相变温度的凝胶提供依据。王慧娟等以泊洛沙姆 407( F127) 和泊洛沙姆 188( F68 ) 作为原位凝胶载体材料，研究胶凝温度优化处方。结果表明: 原位凝胶最佳处方组成为 20% F127 和 5?8，经人工泪液稀释前后的胶凝温度分别为 28. 2℃ 和 33.4℃ ; 盐酸倍他洛尔在浓度 11. 0 ～ 440. 0 μg·mL-1范围内呈良好的线性相关性( r = 0. 9997) ，日内和日间精密度良好，平均回收率为 99.5% 。该眼用温敏凝胶符合眼部应用要求，体现出良好的应用前景。
2.2在经皮给药中的应用
Stamatialis等以F127为药物储库制备了马来酸噻吗洛尔离子导入经皮凝胶给
药系统,并用人工膜和猪角质层对药物的转运情况进行了研究。研究结果显示,F127的浓度和人工膜都可调控药物的转运。对于低浓度F127和大孔径人工膜的给药系统,药物的转运主要受猪角质层的控制,而对于高浓度F127和小孔径的给药系统,凝胶和人工膜对药物的转运都产生显著的影响。Cafaggi等以P407作增溶剂制备了托芬那酸凝胶。相溶解实验表明P407能极大程度增加托芬那酸的水溶性,同时研究还显示,随着温度升高,凝胶的粘度显著性的增加,并且在皮肤温度下能保持该粘度,可望用于经皮给药系统。
2.3在直肠给药中的应用
以 Poloxamer 和生物黏附聚合物为基质的凝胶直肠给药系统，易于肛门给药，而且对直肠组织有黏膜黏附性，也不会在用药后渗漏。以 P407、P188 混合制备盐酸美贝维林直肠用溶液，该溶液具有较为理想的在肠道生理条件下反向凝胶的性质，同时具有较好的凝胶强度和零级释药特征。试验结果表明，施用了具有反向胶凝性质的直肠溶液的豚鼠，其解痉作用明显变长，也未发现任何组织学损伤。
2.4在阴道给药系统中的应用
阴道给药方式作为一种非侵入性的给药途径因具有局部药物浓度大，不良反应小等优点广泛用于妇科感染性疾病的治疗，其常用剂型包括栓剂、片剂、凝胶剂、软膏剂、洗剂等。但常规阴道给药制剂因阴道的自身净化作用存在局部作用时间短，药物需反复多次给药才能达到治疗效果。
戴助等［3］以温敏性聚合物泊洛沙姆 407 和黏附性聚合物羟丙基甲基纤维素( HPMC) 为载体将塞克硝唑制成阴道用凝胶剂，当泊洛沙姆 407 浓度为 20% 时，载塞克硝唑温敏型凝胶的胶凝相变温度为( 31. 7 ± 0. 5) ℃ ，可使凝胶在阴道壁原位凝胶化并迅速黏附于黏膜表面，延长药物在黏膜表面吸收时间，提高药物疗效。含量测方法在4. 99～24. 96 mg·L－ 1范围内线性关系良好，平均回收率为98. 47% ，RSD 为2.73% ( n =6 )。
2.5在注射给药中的应用
郭琦等［4］使用可注射温敏性泊洛沙姆水凝胶作为辛伐他汀的载体填充壳聚糖导管具有以下优点：首先，可注射水凝胶能够填充任何形状的神经导管，不留空隙，更好地引导轴突生长; 其次，水凝胶的温敏性使得在体内 37 ℃即可实现从液相到固相的转变，无需提前干预，更便于临床应用; 最后，壳聚糖导管的机械强度适合缝合和移植，复合可注射水凝胶增强结构稳定性，促进神经纤维长入。 Alexandera A 等［5］研究将美法仑与聚乙二醇 (PEG) 偶联得到的共轭物 ( 即 PEG 化美法仑 ) 分别载入以泊洛沙姆或壳聚糖为基质的可注射原位温敏性水凝胶中，得到了具有局部缓释作用的两种不同水凝胶，MLP 5000 和 MPX-CG。
［6］
Veyrise等将万古霉素溶于25％的泊洛沙姆407中，制成温度敏感型控释凝胶，体外试验说明此系统具有缓释作用，扩散系数小。大鼠皮下注射可得到较高的局部浓度(＞131mg/L)，血药浓度降至有效浓度以下至少要8 d。
2.6在黏膜给药中的应用
Zeng N等［7］设计了一种专门用于颊黏膜给药的硫酸沙丁胺醇 (SS) 泊洛沙姆生物黏附水凝胶，并考察与 TR 146 人口腔黏膜上皮细胞的相互作用，包括跨上
皮的 SS 扩散量和细胞存活率等。结果显示，共孵育 2 h 后，SS 溶液会诱导产生剧烈的细胞变化，而由一定浓度泊洛沙姆和黄原胶组成的水凝胶则可避免这一现象。
2.7在其他方面的应用
谢志勇［8］以泊洛沙姆 407 与 188 为基质制备司帕沙星温敏性耳用原位凝胶并对其主要物理性质进行考察，研究得出 SF 温敏性耳用 ISC 制备简单，性质理想，值得进一步研发。
褚克丹等［9］以泊洛沙姆 407 为凝胶材料，以泊洛沙姆 188，PEG6000 调节胶凝温度，研制的中药醒鼻温敏凝胶在 33 ℃左右胶凝。处方设计合理，可进一步研究开发。有人考察了不同浓度泊洛沙姆 407、PEG6000 和泊洛沙姆188 及处方量利巴韦林对鼻用温敏凝胶的热力学［胶凝温度( T1) 、胶融温度( T2) ］和流变学性质( 黏度) 的影响，结果表明，凝胶的 T1和黏度均与泊洛沙姆 407 浓度呈负相关，而T2则与其呈正相关。利巴韦林和相应辅料对凝胶的 T1、T2和黏度均有不同程度的影响，可以进一步探讨。
3.研究新趋势
一是将原位凝胶与制剂新技术（如包合物、纳米粒、微球等）结合起来，提高药物的稳定和溶解度，达到更好的缓释效果，增强药物疗效并减少不良反应。 徐辉等［10］采用悬浮交联方法制备亲水性聚合物泊洛沙姆微球。对于传递稳定性差的药物具有重要的意义。有人研究制备了胰岛素-PLGA纳米粒，然后分散于泊洛沙姆407凝胶基质中制成温度敏感型原位凝胶。根据体外试验发现泊洛沙姆407的浓度越低，药物释放越快。小鼠皮下注射后有显著的降血糖作用，并能在2h内维持相对稳定，反弹速度缓慢。娄杰等［11］利用厚朴酚和羟丙基－β－环糊精包合形成包合物，再利用泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188制备温敏原位凝胶。运用不同方法分别考察凝胶的体外释药行为与溶蚀并进行数据拟合，显示包合物原位凝胶能延长制剂在眼部的滞留时间。
二是在泊洛沙姆中加入同系列化合物如泊洛沙姆 188或具有生物黏附性或增加强度的辅料。泊洛沙姆潜在的缺点:机械强度较低,表面溶解快,不能生物降解, 以及不能从肾脏排泄等。例如将3个泊洛沙姆407单体碳酸酯键结合在一起合成新的聚合物可以解决降解性问题。
在泊洛沙姆中加入黏附性材料例如［12］亲水性黏附材料能与泊洛沙姆的 PEO 链段结合，加强相邻分子间的缠结作用、提高分子间氢键结合力，使得体系在较低温度发生胶凝，如 HPMC。另外，加壳聚糖会使相变温度升高，赵亮等［13］研究中就发现壳聚糖对升高泊洛沙姆 188 的相变温度有效。胡亦清等［15］研究表明泊洛沙姆与五种不同结构的多糖及多糖衍生物形成温敏水凝胶，有利于实现可注射使用的目的。相比之下，两亲性多糖衍生物与泊洛沙姆的凝胶化时间不长，两亲性多糖衍生物/泊洛沙姆温敏水凝胶的稳定性更高，体现出更强的剪切变稀性质，延长缓释强的松的时间，这些性质可能与之间存在疏水相互作用力有关。5种凝胶体均有促进成骨细胞增殖生长的性能，在骨关节组织具有一定的应用前景。［16］
泊洛沙姆 407 和 188 一起使用有良好效果。黄芩苷为难溶性药物，朱铁梁等［17］
以甲基纤维素为黏度调节剂，以泊洛沙姆 407 和 188 为凝胶材料，制备黄芩苷温敏凝胶，凝胶胶凝温度大概为35.3 ℃，在120 min累积释放率为 78.06% 。
泊洛沙姆3
