高血压合并微量白蛋白尿的诊断与处理
随着我国人口老龄化进程的加速，高血压等慢性病导致的慢性肾功能不全逐年增多。如何早期发现肾脏损害并给予早期干预，是预防终末期肾病的重要措施。微量白蛋白尿是肾脏损害的早期标记，也是心血管疾病的独立危险因素。但在微量白蛋白尿的测定方法、干预措施等方面还有很多需要去研究探讨的问题。
一、应重视高血压患者的肾功能评估
肾小球毛细血管内皮损伤可导致白蛋白从肾小球毛细血管基底膜漏出到肾小管，进入尿液形成蛋白尿。微量白蛋白尿（MAU）的出现不仅反映了肾脏的病变，同时也反映全身血管内皮的损害，后者是动脉粥样硬化病变发生发展的核心机制之一，因而MAU的存在常常提示动脉粥样硬化性心血管疾病的病理生理过程已经启动。大量临床研究证实，与无MAU的患者相比，伴MAU的高血压和（或）糖尿病患者发生颈动脉内膜增厚、左心室肥厚、缺血性心脏事件以及外周血管疾病的风险明显增加。而近年来一系列研究也显示，积极治疗MAU有助于改善患者心血管与肾脏预后。因此，国内外防治指南积极倡导高血压患者无症状靶器官损害的筛查和检出。2013年欧洲高血压防治指南明确指出，所有高血压患者应该评估尿蛋白。
二、尿微量白蛋白测定方法
24小时尿白蛋白测定仍是诊断MAU的金标准，定义为24 h尿液中白蛋白排泄量在30-300 mg范围内。但24小时尿液留取耗时费力，容易由于患者留尿不准确导致结果不准确，更不利于临床大规模的筛查。其他测定方法还包括：①检测晨尿白蛋白，包括放免法和试纸条法； ②免疫比浊法测定随机尿白蛋白肌酐比（A /C）；③定时（如4 h或8 h）收集尿标本测定白蛋白和尿肌酐，计算尿白蛋白排泄率。
杜锦等对119例尿标本采用免疫印迹法测定尿白蛋白肌酐比和试纸法测定晨尿微量白蛋白含量，以免疫印迹法检测结果为标准, 计算试纸法检测尿微量白蛋白的灵敏度、特异度、漏诊率和误诊率。结果显示，试条法与免疫印迹法的测定结果具有较好的一致性, 可作为微量白蛋白尿的筛查方法。但试条法设定的阳性截点不同，诊断的灵敏度和特异度差异较大，因此试纸法只可作为微量白蛋白尿的筛查方法, 不应作为诊断标准。试条法筛查阳性的患者应进一步测定尿白蛋白排泄率或A /C以确诊。
张晓梅等在我国住院糖尿病患者中也对不同的测定方法进行了比较。随机选取30例住院糖尿病(DM)患者，用同份晨尿标本分别用免疫半定量试纸条法、免疫比浊法测定白蛋白/肌酐和放射免疫分析法测定尿白蛋白浓度,并与2h小时尿白蛋白定量结果比较。结果显示，与24小时尿白蛋白定量比较, 白蛋白/肌酐相关性最高，r=0.861。配对t检验不同检测方法之
间差异无显著性。提示几种尿白蛋白测定方法有较好相关性,均可用于临床检测。其中半定量试纸条法敏感度较高,但特异性差,适用于筛查。免疫比浊法与放免法结果比较差异无显著性,经肌酐校正的尿白蛋白定量与24小时尿白蛋白定量结果相关性最好,而标本留取方便,更适于临床使用。
三、高血压伴微量白蛋白尿的治疗：
各国指南明确提出，降压达标是保护靶器官，降低终点事件的硬道理。对于合并微量白蛋白尿的高血压患者的降压治疗，同样需要关注这一问题。JNC8回答中的三个问题，同样也是高血压合并微量白蛋白尿患者降压治疗中需要关注的问题。 1、何时启动降压药物治疗？
合并微量白蛋白尿的患者在高血压的危险分层中已属高危，在诊断后应在生活方式干预基础上立即开始降压药物治疗，这一点是毋庸置疑的。 2、降压目标值是多少？
系统动脉压的升高是肾小球高灌注的重要因素。Tozawa等的研究显示，随着高血压病程的延长及血压的增高，慢性肾病的发生率成直线上升趋势，而微量白蛋白尿是肾脏损害的重要标志。我国十一五支撑计划调查全国5000余不合并糖尿病的高血压患者，发现随着血压水平的升高，合并蛋白尿的患者增加。鉴于大量的循证证据证实微量白蛋白尿与高血压及其靶器官损害的关系，各国高血压防治指南将微量白蛋白尿纳入高血压的靶器官损害指标，并确定合并慢性肾病的患者应该更严格的控制血压。2010我国高血压防治指南提出，高血压患者如出现肾功能损害的早期表现，如微量白蛋白尿或肌酐水平轻度升高，应积极控制血压，在患者能够耐受情况下，可将血压降至<130/80 mm Hg，必要时可联合应用2～3种降压药物。2012年慢性肾脏病KDIGO指南也同样指出，对于不合并白蛋白尿的高血压慢性肾脏病患者，目标血压值可放宽到<140/90mmHg，而合并白蛋白尿者，目标血压为<130/80 mm Hg。
3、用什么治疗策略？
治疗策略的选择包括两方面的含义，第一是选择适当的基础治疗药物，第二是选择联合用药的方式。高血压患者蛋白尿的产生机制主要源于肾小球的高灌注和高滤过，而肾素血管紧张素系统的激活又是其重要的神经内分泌机制。包括我国指南在内的多国高血压防治指南均提出，预防高血压肾功能损害的进展需要严格的控制血压，同时要降低蛋白尿至尽量接近正常水平，而血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）类药物是高血压合并微量蛋白尿患者的首选治疗。2010我国高血压防治指南提出，高血压患者如出现肾功能损害的早期表现，如微量白蛋白尿或肌酐水平轻度升高，应积极控制血压，必要时可联合应用2～3种降压药物，其中应包括一种肾素血管紧张素系统（RAAS）阻滞剂。糖尿病患者如合并微量白蛋白尿，收缩压在130～139 mm Hg或者舒张压在80～89 mm Hg，即应该
开始使用药物治疗，首先考虑使用ACEI或ARB。RAAS阻滞剂在减少甚至逆转尿白蛋白方面优于其它降压药物已得到多个大型临床试验证实，如LIFE研究（氯沙坦）、MARVAL研究（缬沙坦）以及PRIME研究（厄贝沙坦）等。这一效应得益于这类药物对于肾小球的独特的血液动力学效应。如前所述，高血压患者蛋白尿的产生机制主要源于肾小球的高灌注和高滤过，RAAS阻滞剂扩张入球小动脉程度小于出球小动脉，从而降低囊内压，减轻高灌注状态。当然，高灌注的更主要原因是机体血压的增高，毋庸置疑，降低血压是减少肾脏高灌注的重要措施。多个高血压指南也指出，降压达标是硬道理。在减少蛋白尿方面，同样首要关注的是降压达标，而达标的主要措施是联合用药。因此，以RAS抑制剂为基础，联合使用多种降压药物是血压、蛋白尿双重达标是改善预后的重要措施。
四、微量蛋白尿诊治存在的问题
尽管众多临床试验和指南均关注这一问题，但微量白蛋白尿的诊治困惑依然存在。如目前微量白蛋白尿的检测手段由于价格、准确性、可操作性等问题，难以在广大基层地区推广。降压治疗方案中，基础用药在血压未达标时先加倍剂量还是先联合用药更有益还缺乏证据。而当今众多高血压防治指南中对于降压目标值的宽松化，ESC2013指南中明确提出正常高值阶段仅需生活方式干预，无需药物治疗，这一点与糖尿病指南不同。那么，临床中合并微量白蛋白尿，而血压在正常高值者，我们应当如何处理呢？众多的困惑等待着我们去解决，我们期待着有大型研究证据回答这些问题，期待着有性价比更高的检测手段帮助并推动医学的发展，同时临床医生在日常工作中也应观察、积累数据和经验，给不同患者个体化的治疗以达到尽可能大的获益。
高血压合并微量白蛋白尿的诊断与处理
